膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma, GBM)占所有膠質(zhì)瘤的51.2%，具有高致死率和高復(fù)發(fā)率，手術(shù)聯(lián)合放化療后中位生存期仍僅為14.6個月，5年生存率為9.8%。傳統(tǒng)治療效果不盡如人意，除了因為腦膠質(zhì)瘤的侵襲性對周圍正常腦組織的損傷較大以外，血腦屏障的存在阻擋了抗體和淋巴細胞的滲透，使得難以有效徹底地殺滅全部腫瘤細胞。
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法是一種全新的治療惡性腫瘤的策略，它有別于傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療和抗體藥物治療。經(jīng)過修飾的T細胞能夠穿過血腦屏障發(fā)揮細胞毒作用和調(diào)節(jié)功能，并且能夠影響免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，這一研究結(jié)果由賓夕法尼亞大學醫(yī)學院（Penn Medicine）研究人員在科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學（Science Translational Medicine）雜志上進行了報道。
在過去兩年中，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的調(diào)查人員報道了使用CAR-T細胞治療GBM患者的人類試驗結(jié)果，在該療法中，患者自身的T細胞被改造為可以追蹤并殺死表達腫瘤特異蛋白（EGFRvIII蛋白）的癌細胞。由首席研究員，醫(yī)學博士，賓夕法尼亞大學醫(yī)院神經(jīng)外科副教授Donald M. O'Rourke和Marcela Maus博士領(lǐng)導的一個小組研究表明，CAR T-EGFRvIII細胞在可接受的安全范圍內(nèi)，可穿越血腦屏障，浸潤腫瘤，并引起免疫應(yīng)答，導致GBM細胞中EGFRvIII腫瘤抗原的減少。前賓夕法尼亞大學教授，現(xiàn)任麻省總醫(yī)院癌癥中心的細胞免疫治療主任，哈佛醫(yī)學院醫(yī)學助理教授的Maus是該研究的高級作者。
該研究包含了前10名被治療患者的全部結(jié)果。同時論文指出該方法存在兩大障礙：患者體內(nèi)EGFRvIII的表達量因人而異，且變化很大；腫瘤微環(huán)境中存在抗性，研究人員表示，CAR- T細胞注入腫瘤后更是增強了這種免疫抑制作用。作者指出，前者可能需要靶向另外的抗原，而后者可以用針對免疫抑制分子的現(xiàn)有藥物來克服，例如用于成功治療其它癌癥的免疫檢查點抑制劑。
"這是一個初期試驗，但是我們對細胞可以進入大腦，完成增殖，并且以對患者很小的毒副作用降低了抗原水平的事實感到鼓舞，" O'Rourke說，"我們可以基于此為患者疾病治療提供一種新的選擇。它也給我們下一步的研究工作提供了一些思路。"
雖然沒有從研究中確定臨床療效，但是在注入CART-EGFRvIII后，在18個月跟蹤隨訪中，有一名患者的病情處于穩(wěn)定狀態(tài)，目前仍在維持。另外兩名患者還活著，但是通過標準MRI成像顯示其疾病已經(jīng)進展。相比較基于患者接受先前治療的情況和復(fù)發(fā)的病灶數(shù)而預(yù)測的結(jié)果，另外7名患者的的生存期也增加了至少一年時間。
"這項試驗表明，療法還需要靶向膠質(zhì)母細胞瘤中的其他抗原，并克服CAR-T細胞在腫瘤中遇到的免疫抑制環(huán)境，"Maus說。
每年會在22000多名美國人中診斷出膠質(zhì)母細胞瘤。這類腫瘤常常會對現(xiàn)有療法產(chǎn)生抗性，通常，只有50％的這類癌癥患者壽命可以超過15個月。值得注意的是，該試驗包括了經(jīng)過重度治療的多病灶、復(fù)發(fā)性的難治GBM患者對象，這類群體的總生存期情況極差。
試驗包括三組患者：輸注后未接受手術(shù)的患者（三名輸注前不適合手術(shù)切除的多病灶、復(fù)發(fā)性腫瘤患者）；接受"晚期手術(shù)"的患者（三名分別于輸注后第34天，第55天或第104天接受一次手術(shù)的患者）；和接受"早期手術(shù)"的患者（四名有明確疾病進展的特征，采取臨床手術(shù)后輸注CAR -T的聯(lián)合治療方案的患者）。
研究人員說，在輸注后的頭兩周內(nèi)，可測量的CAR T-EGFRvIII細胞被運送到腫瘤內(nèi)，并在四名接受"早期手術(shù)"的患者分組體內(nèi)有活化跡象。輸注后第一個月，在所有輸注的患者血液中也可檢測到循環(huán)中的CAR T-EGFRvIII細胞。然而，輸注細胞的水平在兩周之后開始穩(wěn)步下降，并在一個月后變得不可檢測。
研究人員發(fā)現(xiàn)，CAR細胞的免疫激活也受到抵抗機制作用，包括可能利于腫瘤而對患者不利的免疫抑制途徑的上調(diào)。
"輸注后腫瘤對T細胞的抑制作用有顯著的增強，比不存在CAR T細胞時要強烈得多，" O'Rourke說，"這就告訴我們，應(yīng)該去調(diào)整微環(huán)境，使其對治療更加的有利。"
"CAR-T細胞與抑制這些通路的小分子藥物或檢查點抑制劑應(yīng)該要協(xié)同作用。"他補充道。
對來自五名患者手術(shù)移除的腫瘤樣本的評估顯示，靶向抗原EGFRvIII的水平的確有所降低，這種抗原在30％的這類腫瘤中有驅(qū)動增長的作用。然而，樣本分析顯示，不同的患者，隨著時間的變化以及在腫瘤的不同區(qū)域，EGFRvIII的表達量有顯著差異。由于差異化很大，作者表示使用單一靶向目標來解決異質(zhì)抗原可能不足以實現(xiàn)良好的臨床療效。
從所有患者的治療結(jié)果來看，評估該療法安全性的指標在可接受的范圍內(nèi)。在臨床應(yīng)用和實驗層面都沒有出現(xiàn)全身性細胞因子釋放綜合征的跡象，該綜合征是在其他CAR試驗中已經(jīng)觀察到的嚴重的潛在毒副作用。（治療過程中）有一名患者癲癇（陣攣性發(fā)作癲癇）發(fā)作一次，經(jīng)抗癲癇藥物治療后恢復(fù)。
通過MRI成像分析，研究者沒有在任何患者中觀察到腫瘤有急劇消退。成像分析難以解釋的原因也在于，一些由于免疫療法而引起的潛在變化，例如炎癥，也無法輕易的與腫瘤進展區(qū)分開來。
"這篇論文很重要，因為它說明了CAR-T細胞在膠質(zhì)母細胞瘤中潛在的重要功能，"O'Rourke說，"它也顯示出了局限性：抗原異質(zhì)性和微環(huán)境的抗性，這為我們和其他相關(guān)領(lǐng)域的研究指明了正確方向。"
來源：https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-07/uops-cct071417.php
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