近日，F(xiàn)orty Seven與羅氏旗下Genentech達(dá)成合作關(guān)系，共同開展兩項(xiàng)Hu5F9-G4與Atezolizumab組合用藥的I期臨床研究，推進(jìn)CD47腫瘤免疫療法。Hu5F9-G4是Forty Seven研發(fā)的抗CD47的人源化抗體，CD47腫瘤免疫療法的治療機(jī)理與PD-(L)1類似，都是通過阻斷腫瘤細(xì)胞釋放的"Do't eat me"信號蛋白讓免疫細(xì)胞重新發(fā)揮作用殺死腫瘤細(xì)胞，或許會和PD-(L)1平分秋色。
Forty Seven和Genentech
2018年1月11日，F(xiàn)orty Seven宣布與羅氏旗下Genentech達(dá)成合作關(guān)系，根據(jù)相關(guān)協(xié)議Genentech將資助其兩項(xiàng)Hu5F9-G4與Atezolizumab組合用藥治療急性髓系白血病與膀胱癌患者的I期臨床研究。
Forty Seven首席業(yè)務(wù)官Craig Gibbs就這項(xiàng)合作發(fā)表聲明說，"現(xiàn)在對于急性髓系白血病和膀胱癌患者的治療還有很大的空缺，特別是年長的或器官功能不健全的患者，因?yàn)樗麄儫o法承受化療所帶來的副作用。我們對于能和世界腫瘤治療巨頭合作共同評估這種新型組合療法感到很興奮。"
羅氏并不是Forty Seven的第一個I-O（Immuno-oncology）伙伴，2017年1月11日其已經(jīng)與Merck建立了伙伴關(guān)系，開展一項(xiàng)Hu5F9-G4與Avelumab組合治療卵巢癌的臨床1b期研究。值得注意的是，Atezolizumab和Avelumab分別是羅氏和默克/輝瑞開發(fā)的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，兩大醫(yī)藥公司均與Forty Seven開展CD47和PD-1聯(lián)合療法，可見羅氏和默克對CD47免疫療法及CD47和PD-1聯(lián)合療法的重視。
Forty Seven是2015年由斯坦福大學(xué)的教授創(chuàng)建的新銳醫(yī)藥公司，其特別的名字來源于細(xì)胞表面的糖蛋白CD47，同時也表明其專注于CD47腫瘤免疫療法，即CD47的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Hu5F9-G4研發(fā)。在其公司公布的信息中，F(xiàn)orty Seven目前正在開展多項(xiàng)Hu5F9-G4的臨床I期研究，分別為：實(shí)體瘤、骨髓增生異常綜合癥和急性髓系白血病的單藥療法；與PD-1單抗Rituximab聯(lián)合治療非霍奇金淋巴瘤，與EGFR單抗Cetuximab聯(lián)合治療結(jié)腸直腸癌，其中這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正準(zhǔn)備開展II期研究。
雖然ioma Therapeutics、Celgene和Trillium Therapeutics等公司也在開展CD47腫瘤免疫療法的研究，但還不能撼動Forty Seven在CD47領(lǐng)域的領(lǐng)先位置，這不僅因?yàn)橛袃杉掖笏幤蟮膸椭€因Forty Seven在CD47研究中有著深厚的底蘊(yùn)。不管怎么說，同樣作用免疫檢查點(diǎn)，CD47腫瘤免疫療法未來可能與PD-1并駕齊驅(qū)，且其聯(lián)合療法可對腫瘤細(xì)胞形成雙重殺傷，前途光明！
CD47腫瘤免疫療法
CD47也被稱為整合素相關(guān)蛋白(integrin associated protein，IAP)，是免疫球蛋白超家族成員。CD47廣泛的表達(dá)于細(xì)胞的表面且在癌細(xì)胞表面大量表達(dá)，可與信號調(diào)節(jié)蛋白α (Signal regulatory protein α , SIRP α)相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增殖、免疫等一系列的反應(yīng)。
從細(xì)胞學(xué)的角度講，CD47可以告訴巨噬細(xì)胞一種"don't eat me"信號，而癌細(xì)胞表面高表達(dá)的CD47含量，因此可以避免被吞噬細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）攻擊。也就是說CD47和CRLA-4/B7、PD-(L)1類似都是細(xì)胞固有的免疫檢查點(diǎn)，與PD-(L)1介導(dǎo)的T細(xì)胞殺傷作用不同的是，CD-47抑制劑可以還原吞噬細(xì)胞對癌細(xì)胞的免疫作用。阻斷CD47-SIRPα間相互作用可以增加吞噬細(xì)胞對癌細(xì)胞的識別進(jìn)而吞噬癌細(xì)胞，如下圖所示，這點(diǎn)已經(jīng)得到多個實(shí)驗(yàn)室的證明并進(jìn)行到臨床階段。斯坦福大學(xué)的團(tuán)隊(duì)開發(fā)的Hu5F9-G4就是一種抗CD47的單抗，通過蓋上癌細(xì)胞表面的CD47，讓吞噬細(xì)胞繼續(xù)對癌細(xì)胞展開攻擊。
通過阻斷免疫檢查點(diǎn)CD47-SIRPα相互作用增強(qiáng)癌細(xì)胞殺傷效果
（圖片來源于參考來源2）
不同療法的協(xié)同作用一直是腫瘤治療的熱門領(lǐng)域，PD-1和CD47是兩種完全不同的免疫檢查點(diǎn)，而在某些腫瘤細(xì)胞表達(dá)兩種糖蛋白均會高表達(dá)，如果將兩種免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合使用可以明顯增加對癌細(xì)胞的殺傷，而且目前多項(xiàng)臨床I期已經(jīng)對其展開研究。當(dāng)然免疫檢查點(diǎn)抑制的使用也一定要注意其副作用，人體內(nèi)紅細(xì)胞的更替就是通過巨噬細(xì)胞對其吞噬實(shí)現(xiàn)的。年長的紅細(xì)胞會高表達(dá)CD47，所以進(jìn)行CD47免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療會造成短暫性的貧血癥狀，而對其他正在器官組織細(xì)胞的副作用還處于未知狀態(tài)。
參考來源：
1. Forty Seven lines up Roche as second partner for CD47 cancer immunotherapy；
2. The CD47-SIRPα signaling axis as an innate immune checkpoint in cancer。
作者簡介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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