以抗PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑為代表，腫瘤免疫療法在近年來在全世界范圍內，給癌癥治療帶來了重大變革。在巨大成功之下，科研人員也正在開發(fā)下一代腫瘤免疫療法，以提高它們的效果，延長它們的耐久。近日，利用人工智能（AI），我們在創(chuàng)新腫瘤免疫療法的設計上，取得了可喜的進展。
先來說說癌癥。肺癌、乳腺癌、結直腸癌、黑色素瘤、乃至淋巴瘤等常見癌癥會通過免疫抑制的機制，逃脫免疫系統的監(jiān)控。而當下的免疫療法正是通過抑制PD-1/PD-L1或是CTLA-4， “松開剎車”，讓免疫系統對癌細胞進行殺傷。這種療法對部分患者而言有很好的效果，但無法從中受益的患者，依然是多數。
研究人員們發(fā)現了一些背后的原因。原來，腫瘤會產生一種叫做TGFβ的分子，對免疫檢查點抑制劑產生抑制效果。利用Insilico Medicine的AI技術，約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院（Johns Hopkins University School of Medicine）的科學家們對TGFβ的通路進行了分析，并發(fā)現這條通路在多種癌癥里的激活與FOXP3相關，而這正是調節(jié)性T細胞的標志。調節(jié)性T細胞在許多腫瘤中有著浸潤，它會抑制免疫反應，導致較差的癌癥預后。
為了挑戰(zhàn)這一難題，研究人員們發(fā)明了一種叫做Y-trap的雙功能性免疫療法。這款療法由兩部分組成，一部分是針對特定免疫檢查點的抗體，另一部分則能讓免疫抑制分子失效。基于這一設計，他們帶來了兩款具體的Y-trap，分別靶向CTLA-4/TGFβ與PD-L1/TGFβ。
早期的研究表明，相比單獨的CTLA-4抗體，同時靶向CTLA-4/TGFβ的Y-trap能有效地消除調節(jié)性T細胞的影響。“這款Y-trap不僅能讓CTLA-4失效，還能干擾對腫瘤維持調節(jié)性T細胞而言至關重要的TGFβ反饋循環(huán)。”這項研究的負責人Atul Bedi博士說道。
▲Y-trap的設計（圖片來源：《Nature Communications》）
更令人驚嘆的是，在抗PD-1療法ipilimumab和pembrolizumab無法奏效的腫瘤里，這些Y-trap抑制腫瘤生長和傳播的效果非常明顯。同樣，靶向PD-L1/TGFβ的Y-trap在實驗中，抑制腫瘤生長的效果也比現有的PD-L1抗體要出色。
“由于這些免疫機制在許多癌癥中都存在，Y-trap有望對提高腫瘤免疫療法的效果帶來重大影響。” Bedi博士評論道。
▲Insilico Medicine首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士（相關閱讀：未來已來？ | 藥明康德全球論壇實錄）
“Atul Bedi博士的團隊正在創(chuàng)造腫瘤免疫療法的歷史，我也很高興看到Insilico的生物信息學與人工智能管線能協助他們推進強大的靈活的平臺。我期待看到Y-trap能拯救癌癥與其他疾病患者的生命。” Insilico的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士說道。
我們期待Y-trap能為腫瘤研發(fā)帶來更多欣喜，并為患者帶來下一代創(chuàng)新腫瘤免疫療法！
參考資料：
[1] Bifunctional immune checkpoint-targeted antibody-ligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy
[2] Researchers develop new technology platform for cancer immunotherapy
[3] Johns Hopkins spinout spotlights a showcase animal test for antibody-ligand I/O traps — matching checkpoints with a rein on Tregs
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