阿爾茨海默氏癥發(fā)作的關(guān)鍵是什么？現(xiàn)在，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，正常表觀遺傳的改變，會(huì)導(dǎo)致該病癥的發(fā)生。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Neuroscience》雜志上。
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關(guān)于H4K16ac
“這是我們第一次能夠通過(guò)使用來(lái)自Penn Brain Bank的捐獻(xiàn)的死后腦組織來(lái)查看人體組織中的這些關(guān)系。” 佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院生物學(xué)教授Shelley Berger博士解釋說(shuō)。
H4K16ac是人體健康的關(guān)鍵修飾，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)應(yīng)激和DNA損傷的反應(yīng)。研究小組發(fā)現(xiàn)，雖然正常老化會(huì)導(dǎo)致H4K16ac在基因組中的新位置上增加，并增加其已經(jīng)存在的位置，但與此形成鮮明對(duì)比的是，AD會(huì)導(dǎo)致H4K16ac在與衰老和AD相關(guān)的基因附近丟失。此外，研究小組還發(fā)現(xiàn)了H4K16ac位置的變化與之前全基因組關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)的遺傳變異之間的關(guān)聯(lián)。
“我們比較了AD患者顳葉外側(cè)H4K16ac的全基因組富集與年輕和老年正常認(rèn)知功能的對(duì)照，”Shelley Berger博士寫(xiě)道，“我們發(fā)現(xiàn)，盡管正常衰老會(huì)導(dǎo)致H4K16ac富集，但AD患者的H4K16ac在與連接衰老和AD相關(guān)的基因附近顯著減少。”。
研究結(jié)果揭示出了AD中特異的H4K16ac變化。這一發(fā)現(xiàn)表明，表觀基因組中某些正常的衰老變化可能實(shí)際上是對(duì)AD的保護(hù)，而當(dāng)這些變化發(fā)生時(shí)，一個(gè)人可能會(huì)傾向于患AD。
研究意義
所有的阿爾茨海默癥（AD）病例中有90%以上是散發(fā)性的，這也意味著AD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素很少。盡管某些遺傳變異會(huì)增加AD的風(fēng)險(xiǎn)，但年齡是已知最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素。然而，關(guān)于衰老的潛在分子機(jī)制如何使個(gè)體易患AD，科學(xué)家還不得而知。
“這些分析指出了一種新的AD模式，”Berger博士實(shí)驗(yàn)室的研究員Raffaella Nativio說(shuō)。“具體來(lái)說(shuō)，AD似乎不是簡(jiǎn)單的正常老化的高級(jí)狀態(tài)，而是衰老失調(diào)誘導(dǎo)特異表達(dá)特異的結(jié)構(gòu)變化—使組蛋白和DNA結(jié)合”。
AD細(xì)胞內(nèi)淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的累積是驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元死亡和認(rèn)知能力相應(yīng)喪失的兩個(gè)標(biāo)志。然而，斑塊和纏結(jié)的表達(dá)在AD的發(fā)展中是非常晚的了，而表觀基因組改變可能發(fā)生得更早，并代表了藥物攻擊的目標(biāo)。
作者強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究并沒(méi)有提出治愈AD的方法，而是尋找預(yù)防神經(jīng)細(xì)胞死亡和提高衰老質(zhì)量的方法。他們即將進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)旨在發(fā)現(xiàn)由H4K16ac在AD大腦中減少的生理變化。
“我們發(fā)現(xiàn)H4K16ac變異的基因組位置與先前在AD基因組相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)的基因變異以及表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，這一結(jié)果為衰老和AD之間的表觀遺傳聯(lián)系奠定了基礎(chǔ)”。作者總結(jié)道。
參考資料：
Alzheimer’s: Epigenetic Dysregulation May Be Key to Onset
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