I、神秘消失的腫瘤

       在腫瘤科待的時(shí)間久了，總有機(jī)會(huì)遇見(jiàn)奇跡。大概十年以前，Archie Tse還在紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心工作。那時(shí)候他接管了一位晚期胰 腺癌患者，多數(shù)胰 腺癌患者的預(yù)后并不好，她也一樣，病情越來(lái)越糟糕，大概只剩幾個(gè)月的生命了吧。

       她的腹腔已經(jīng)開(kāi)始滲入大量的液體，醫(yī)生只能通過(guò)插入導(dǎo)管引流。但由于出現(xiàn)了感染，腹腔內(nèi)的導(dǎo)管只能被取出，她也被送回家休養(yǎng)，讓她能夠在家中度過(guò)人生的最后時(shí)光。

       然而在幾個(gè)月之后，Tse在醫(yī)院再次遇見(jiàn)了這位患者。Tse覺(jué)得很詫異，因?yàn)樗](méi)有預(yù)料到她仍然活著。盡管在這幾個(gè)月內(nèi)這位患者沒(méi)有接受任何治療，但是她腹部的積液卻奇跡般地消失了。Tse讓這位患者做了CT檢查，結(jié)果很明確，她的腫瘤已經(jīng)消失了。

       雖然很多腫瘤科醫(yī)生沒(méi)有機(jī)會(huì)親眼見(jiàn)到過(guò)這樣的病人，但多數(shù)醫(yī)生卻聽(tīng)過(guò)類(lèi)似病人的故事。醫(yī)生們把這種現(xiàn)象稱(chēng)為自發(fā)緩解 (spontaneous remission)，極少數(shù)的癌癥病人即使在不接受任何治療的情況下，病情也能夠自行緩解。

       長(zhǎng)久以來(lái)，科研人員一直對(duì)這種現(xiàn)象感到非常的好奇，到底是什么原因使病人的腫瘤消失了呢？是上帝的眷顧，還是信念的力量？

       或許比較合理的解釋是，這些病人的免疫系統(tǒng)被激活了，使他們自身的免疫系統(tǒng)能夠有效地對(duì)抗腫瘤，完全清除這些腫瘤細(xì)胞。但腫瘤自發(fā)緩解的概率極低，曾有研究人員推測(cè)該現(xiàn)象發(fā)生的概率大約為十萬(wàn)分之一 [1]，因此即使存在腫瘤自發(fā)緩解的可能性，絕大多數(shù)病人也無(wú)法因此獲益。

       所以更重要的問(wèn)題是，腫瘤的自發(fā)緩解能夠?yàn)槲覀儙?lái)什么樣的啟示？實(shí)際上早在100多年以前，同樣是在紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心工作的外科醫(yī)生William Coley就研究過(guò)這樣的案例 (見(jiàn)：腫瘤免疫療法的誕生)。

       William Coley曾在他導(dǎo)師留下的病歷中讀到過(guò)Stein的治療經(jīng)歷，Stein的左耳下方長(zhǎng)了一個(gè)很大的腫瘤，但腫瘤在傷口感染之后卻逐漸消失了。這也激發(fā)了Coley的靈感，于是Coley開(kāi)始通過(guò)向腫瘤患者體內(nèi)注射滅活的細(xì)菌來(lái)對(duì)他們進(jìn)行治療，希望能夠重現(xiàn)這樣的奇跡，使病人的腫瘤能夠縮小，甚至消失。

       在多數(shù)情況下，Coley使用的毒素的確能夠激活免疫系統(tǒng)，使那些活化的免疫細(xì)胞能夠識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞。雖然他曾經(jīng)治愈過(guò)很多的腫瘤患者，但這一療法并不總是有效，而且也存在諸多的限制性因素，因此該療法最終沒(méi)能成為癌癥治療的主流方法。

       此后的幾十年內(nèi)，由于人們對(duì)于腫瘤免疫領(lǐng)域認(rèn)識(shí)的局限性，該領(lǐng)域一直沒(méi)有比較大的進(jìn)展。上世紀(jì)六七十年代，又出現(xiàn)了一些諸如卡介苗的治療方法，通過(guò)瘤內(nèi)注射或者系統(tǒng)給藥等方式非特異性地強(qiáng)化免疫系統(tǒng)功能。而到了八十年代，能夠活化T細(xì)胞以及NK細(xì)胞的干擾素和IL-2也被嘗試應(yīng)用于癌癥的治療(從魏則西到Emily Whitehead這篇文章鏈接)。

       但這些方法依然有非常多的局限性，而且很多療法的毒副作用非常強(qiáng)。然而科學(xué)家依然沒(méi)有放棄，依然希望能夠重現(xiàn)Coley的奇跡。就在最近幾年，越來(lái)越多的學(xué)者以及制藥公司將目光轉(zhuǎn)移到了一種新的療法上。而這種療法的藥物作用靶標(biāo)，是一種叫做STING的蛋白。

       STING的名稱(chēng)來(lái)源于Stimulator of Interferon genes(干擾素刺激基因)，這種蛋白在人體出現(xiàn)感染期間能夠被激活。STING是人固有免疫系統(tǒng)的組分，固有免疫系統(tǒng)是人體對(duì)抗諸如細(xì)菌以及病毒等外界病原體入侵的第一道防線。當(dāng)STING激活之后能夠增加干擾素以及細(xì)胞因子的生成，并通過(guò)一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，活化T細(xì)胞。

       實(shí)際上現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)掌握了一些利用T細(xì)胞來(lái)對(duì)抗腫瘤的方法，比如默沙東和BMS的檢查點(diǎn)抑制劑Keytruda以及Opdivo。

       1999年，日本京都大學(xué)的Tasuku Honjo發(fā)現(xiàn)PD-1在某些情況下能夠抑制免疫系統(tǒng)的功能，而當(dāng)表達(dá)PD-1的基因被敲除之后，很多小鼠會(huì)出現(xiàn)自身免疫性疾病，這種自身免疫反應(yīng)也是免疫系統(tǒng)過(guò)激的表現(xiàn)。通過(guò)與哈佛大學(xué)的Arlene Sharpe和Gordon Freeman合作，Honjo發(fā)現(xiàn)一些腫瘤細(xì)胞表面具有一種被稱(chēng)為PD-L1的蛋白，能夠與T細(xì)胞表面的PD-1相互作用，使其免受T細(xì)胞的攻擊。

       作用于以上靶點(diǎn)的藥物對(duì)于一部分腫瘤患者非常有效，但這類(lèi)藥物總體的有效率只有大約20–30%。所以從療效的角度來(lái)講，這些藥物依然存在很大的提升空間。

       因此制藥公司也正在努力尋找能夠與PD-1/L1抑制劑聯(lián)合使用的療法。而STING激動(dòng)劑可能正是其中之一。PD-1/L1抑制劑能夠解除T細(xì)胞的活化抑制，但是如果腫瘤內(nèi)部/附近并不存在T細(xì)胞，那么該類(lèi)藥物也很難發(fā)揮療效，這也是該類(lèi)藥物總體有效率低的部分原因。

       患者需要在使用該類(lèi)藥物之前就存在免疫反應(yīng)，這樣才能使檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮作用。而固有免疫系統(tǒng)恰好能夠完成這一任務(wù)。也就是說(shuō)，STING的激活能夠?yàn)門(mén)細(xì)胞的活化和增殖提供基礎(chǔ)，之后再使用檢查點(diǎn)抑制劑就可以使T細(xì)胞有足夠的能力清除體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。這也是為何在最近幾年內(nèi)，包括BMS, Merck，諾華以及其他一些制藥公司都在努力尋找能夠活化STING的藥物的原因。

       II、STING……STING

       十年前Glen Barber首次發(fā)現(xiàn)STING的時(shí)候，他大概不會(huì)預(yù)料到STING蛋白的發(fā)現(xiàn)能夠?yàn)槟[瘤免疫治療帶來(lái)新的希望。當(dāng)Barber在邁阿密大學(xué)進(jìn)行免疫系統(tǒng)及病原體研究的時(shí)候，他發(fā)現(xiàn)STING蛋白缺失的細(xì)胞非常容易受到病毒的入侵 [2]。

       之后UC Berkeley的Russell Vance發(fā)現(xiàn)來(lái)源于細(xì)菌的分子c-di-GMP(一種環(huán)狀的二核苷酸，CDN)能夠結(jié)合哺乳動(dòng)物的STING受體，并且激活固有免疫系統(tǒng) [3]。2012年Barber又發(fā)現(xiàn)STING能夠被同一生物體內(nèi)死亡細(xì)胞中泄漏的DNA活化，但是STING如何識(shí)別如此龐大的DNA分子當(dāng)時(shí)仍然不清楚。

       在2013年，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Zhijian Chen解決了這一問(wèn)題：無(wú)論DNA是來(lái)自于病毒，細(xì)菌或者生物體自身，都能與一種叫做cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) 的酶結(jié)合，cGAS能夠?qū)蓚€(gè)核苷酸相連，形成一種叫做cGAMP的環(huán)狀二核苷酸，從而激活STING [4]。

       如此，STING的活化過(guò)程便比較清晰了。人體內(nèi)的DNA通常不會(huì)激活STING蛋白，因?yàn)檎Ｇ闆r下DNA能夠存在于細(xì)胞核之內(nèi) (線粒體DNA除外)。但如果DNA泄漏到胞漿之中，則會(huì)活化STING，引發(fā)免疫反應(yīng)?？茖W(xué)家最近發(fā)現(xiàn)放療以及化療同樣能夠激活STING，這可能也是由于死亡的腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA泄漏導(dǎo)致STING被激活。

       而哈佛醫(yī)學(xué)院的Tim Mitchison課題組以及該組的Lingyin Li卻給STING領(lǐng)域帶來(lái)了更多的驚喜。Mitchison實(shí)驗(yàn)室一直與諾華公司合作，共同研究一種抗腫瘤化合物DMXAA。臨床前研究發(fā)現(xiàn)這種化合物在小鼠抗腫瘤模型中的藥效極其好，但是之后的兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)卻以慘敗收?qǐng)觥?/p>

       在此之后Mitchison對(duì)DMXAA心灰意冷，負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的Li也不愿再觸碰這個(gè)化合物。但不久之后Mitchison 還是說(shuō)服Li繼續(xù)進(jìn)行DMXAA這個(gè)項(xiàng)目。然而這一次她卻有了意外的發(fā)現(xiàn)，Li發(fā)現(xiàn)DMXAA能夠激活STING。但是與天然存在的STING抑制劑CDN不同，DMXAA只能結(jié)合老鼠的STING蛋白 [5]。這同時(shí)也解釋了為什么諾華的臨床試驗(yàn)沒(méi)有成功，也正是這項(xiàng)研究掀起了STING的熱潮。

       III、熱潮

       Aduro Biotech是一家小型生物技術(shù)公司，該公司的研究人員發(fā)現(xiàn)合成的CDN直接注射到小鼠的腫瘤內(nèi)能夠激活STING，從而激活固有免疫系統(tǒng)并引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并激活T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤。Aduro的科研團(tuán)隊(duì)同時(shí)也向小鼠體內(nèi)注射了更多的腫瘤細(xì)胞，使其擴(kuò)散到整個(gè)肺部。令人意想不到的是，單個(gè)瘤內(nèi)注射CDN之后能夠激活小鼠全身的T細(xì)胞，并清除包括肺部在內(nèi)的其他部位的腫瘤 [6]。如果該結(jié)果能夠在病人身上重現(xiàn)，就意味著STING激動(dòng)劑將有非常光明的前景，因?yàn)槎鄶?shù)病人最終并不是死于原位癌，而是死于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移所形成的腫瘤。

       諾華也緊隨其后，他們?cè)谥芭cMitchison實(shí)驗(yàn)室合作時(shí)就預(yù)計(jì)STING可能是一個(gè)很好的藥物靶點(diǎn)，Li也很快發(fā)表了另一篇關(guān)于STING激動(dòng)劑的文章 [7]。然而Li文章中的所報(bào)道的化合物之前就已經(jīng)被Aduro申請(qǐng)了專(zhuān)利保護(hù)。2015年3月，諾華與Aduro達(dá)成合作，共同開(kāi)發(fā)當(dāng)時(shí)仍處于臨床前階段的STING激動(dòng)劑。諾華同意支付Aduro兩億美金的首付款以及大約5億美金的里程牌付款。

       過(guò)去幾年間，制藥公司對(duì)STING的狂熱有增無(wú)減。2016年5月，Aduro以及諾華的STING激動(dòng)劑率先進(jìn)入了臨床一期。2017年初，默沙東開(kāi)始了Keytruda與STING激動(dòng)劑聯(lián)用方案的臨床研究。去年8月，BMS通過(guò)支付3億美金首付款，以及20億美金的里程碑付款收購(gòu)了IFM Therapeutics處于臨床前的STING激動(dòng)劑。9月，諾華宣布測(cè)試其自家檢查點(diǎn)抑制劑與Aduro的STING激動(dòng)劑聯(lián)用的有效性 (PDR001/ADU-S100)。相信之后的很多STING激動(dòng)劑也將以類(lèi)似的組合方式進(jìn)行評(píng)價(jià)。

       人STING蛋白及其激動(dòng)劑ADU-S100的晶體結(jié)構(gòu). Source:CEN

       除了在腫瘤免疫療法領(lǐng)域的探索，一些制藥公司也在設(shè)計(jì)STING拮抗劑，通過(guò)抑制過(guò)度激活的STING蛋白來(lái)治療自身免疫病。去年10月，Celgene與Nimbus Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議，共同研發(fā)STING拮抗劑用于自身免疫病的治療。而Nimbus同時(shí)也希望能夠獲得可靜脈注射或者口服的STING激動(dòng)劑，而非直接瘤內(nèi)注射。

       一般而言，天然存在的CDN很難被開(kāi)發(fā)成藥物，因?yàn)槿梭w內(nèi)的磷酸二酯酶能夠?qū)⑦@些化合物很快降解。而經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾之后可以使這類(lèi)化合物變得更加穩(wěn)定，盡管如此，CDN做成口服藥物依然非常困難。

       在研STING藥物

       截至目前，基于DMXAA (鼠STING特異性的激動(dòng)劑) 開(kāi)發(fā)小分子STING激動(dòng)劑進(jìn)展相對(duì)來(lái)說(shuō)還算比較順利。但一些制藥公司開(kāi)發(fā)了一些創(chuàng)造性的方法，以期將CDN用于更多類(lèi)型的腫瘤。

       Spring BankPharmaceuticals正在開(kāi)發(fā)一種基于CDN的，且能夠靜脈給藥的STING激動(dòng)劑。預(yù)計(jì)今年年末將啟動(dòng)治療肝癌的臨床試驗(yàn)。這家公司也在與開(kāi)發(fā)抗體偶聯(lián)藥物的公司合作，將STING激動(dòng)劑連接到抗體上，使其能夠比較準(zhǔn)確地定位腫瘤細(xì)胞。同樣，iTeos Therapeutics也在與Cristal Therapeutics合作開(kāi)發(fā)能夠靶向腫瘤的藥物遞送系統(tǒng)。

       在Coley’s Toxin出現(xiàn)的一個(gè)世紀(jì)之后，現(xiàn)在又出現(xiàn)了新的向瘤內(nèi)注射細(xì)菌的治療策略，而這一次是通過(guò)注射基因工程改造的細(xì)菌來(lái)激活STING通路。Synlogic正在測(cè)試一種能夠產(chǎn)生高水平細(xì)菌STING激動(dòng)劑c-di-GMP的大腸桿菌。同樣，Venn Therapeutics也在開(kāi)發(fā)基于腺病毒的基因療法來(lái)向瘤內(nèi)遞送STING激動(dòng)劑。

       但無(wú)論是CDN還是小分子藥物，即使系統(tǒng)性給藥能夠成功，制藥公司也應(yīng)該注意一種危險(xiǎn)的**反應(yīng)：細(xì)胞因子風(fēng)暴 (cytokine storm)。如果STING被過(guò)度激活，人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)則有可能會(huì)失去控制。其實(shí)其他的免疫療法中曾出現(xiàn)過(guò)這種狀況（見(jiàn)：從魏則西到Emily Whitehead，看腫瘤免疫細(xì)胞療法的巨大突破）。

       而另一項(xiàng)關(guān)于該療法的疑慮來(lái)源于去年的一項(xiàng)臨床前研究。塔夫茨大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)STING激動(dòng)劑能夠?qū)е耇細(xì)胞死亡 [8]，而這恰好與該類(lèi)藥物的初衷背道而馳。默沙東的Tse說(shuō)，這項(xiàng)研究中高劑量的長(zhǎng)期使用STING抑制劑意味著該項(xiàng)研究結(jié)果可能臨床相關(guān)性不強(qiáng)。但是他的團(tuán)隊(duì)正嚴(yán)格監(jiān)控一期臨床試驗(yàn)中劑量提升之后病人的T細(xì)胞水平。

       默沙東與諾華的一期臨床試驗(yàn)結(jié)果將有可能于今年年末公布。腫瘤免疫療法是一個(gè)激動(dòng)人心，但同時(shí)又充滿各種未知和挑戰(zhàn)的領(lǐng)域，作用于STING通路的藥物到底能不能橫掃腫瘤免疫領(lǐng)域，到底能夠使多少腫瘤患者獲益？讓我們拭目以待。

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