雖然**對許多患者群體尤其是兒童的生存至關(guān)重要，但是以前人們認(rèn)為**是低收入產(chǎn)品，從市場中得到的收益有限。因此，多年來北美的**生產(chǎn)商數(shù)量大幅下降。然而，新趨勢正在改變**市場，基于病毒載體的**和其他療法成為許多疾病治療的關(guān)鍵，使**市場有了新的活力。即使是在細(xì)胞和基因治療的開創(chuàng)性領(lǐng)域，也將病毒載體的應(yīng)用作為**和治療疾病的平臺。隨著藥品評價標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)向高價值轉(zhuǎn)變，低產(chǎn)量（low-volume）**和基于病毒載體的藥物生產(chǎn)商有必要認(rèn)識到當(dāng)今生產(chǎn)工藝的局限性，從而克服生產(chǎn)**和病毒載體的挑戰(zhàn)性、復(fù)雜性和高成本問題。
病毒載體和能夠激發(fā)顛覆性（Game-Changing）增長的治療性**
**生產(chǎn)是一個復(fù)雜多變的醫(yī)藥領(lǐng)域，預(yù)計未來幾年其收益將大幅增長。到2025年，該領(lǐng)域的市場收益預(yù)計將達(dá)到1000億美元（2011年僅為29億美元）[1]。預(yù)防性**如兒童接種**的需求將持續(xù)存在。病毒載體（如腺病毒）是在腫瘤的免疫治療和**的交叉領(lǐng)域，具有良好的發(fā)展前景。2016年，探索“基于病毒載體治療病毒的**”的有效臨床試驗(yàn)超過700個，如逆轉(zhuǎn)錄病毒和牛痘（如下圖所示）[2]。
另一個值得關(guān)注的發(fā)展領(lǐng)域是溶瘤病毒，如IMLYGIC(TM)，這是一種基因修飾的溶瘤病毒，用于治療初次手術(shù)后復(fù)發(fā)的黑色素瘤患者的不可切除的皮膚，皮下和淋巴結(jié)病變[3]。IMLYGIC于2015年被批準(zhǔn)，是第一個被批準(zhǔn)的此類療法藥物。
雖然這些創(chuàng)新藥對于患者護(hù)理來說具有重要意義，但由于生產(chǎn)工藝繁瑣且效率低下，生產(chǎn)過程中面臨許多挑戰(zhàn)。要了解如何解決目前**生產(chǎn)工藝中的問題，首先要了解它們所面臨的挑戰(zhàn)。
**生產(chǎn)工藝
現(xiàn)在所用的**生產(chǎn)工藝是多年前開發(fā)的?？茖W(xué)家采用了經(jīng)驗(yàn)主義方法，這種方法有時會難以擴(kuò)大規(guī)?；虿荒軕?yīng)用經(jīng)濟(jì)性的生產(chǎn)工藝。目前針對較小患者群的基于病毒載體的**價格較高但產(chǎn)量（volumes）較小，因此探索成本較低的**生產(chǎn)方法勢在必行。利用**生產(chǎn)的上游和下游技術(shù)的快速進(jìn)步是其中一種解決方法。
傳統(tǒng)工藝的一個主要問題是未基于平臺技術(shù)，例如，通常依靠原有的細(xì)胞基質(zhì)，流感**的生產(chǎn)則依靠雞蛋制造人類抗體。許多細(xì)胞系對病毒繁殖非常有用。但是，它們尚未用于生產(chǎn)批準(zhǔn)的**，為了便于監(jiān)管部門的審批，應(yīng)對新細(xì)胞系進(jìn)行安全記錄?？紤]到安全性以及可規(guī)?；母弋a(chǎn)量生產(chǎn)（high volumes），應(yīng)優(yōu)選無動物來源的細(xì)胞培養(yǎng)基（animal origin-free cell culture media）。另外，對于貼壁依賴型細(xì)胞（anchorage-dependent cells），培養(yǎng)成功與否取決于細(xì)胞生長的表面。貼壁細(xì)胞通常在轉(zhuǎn)瓶（roller bottles）或細(xì)胞工廠（cell factories）中生長，但這些技術(shù)難以規(guī)模化生產(chǎn)。在這種情況下，可以使用微載體。有了這些工具，通過限度地提高表面積-體積比，可以進(jìn)行高產(chǎn)量生產(chǎn)。由于擔(dān)心交叉污染，監(jiān)管部門不鼓勵使用轉(zhuǎn)瓶。這也推動公司轉(zhuǎn)向使用生物反應(yīng)器的微載體系統(tǒng)。舊工藝不僅難以滿足現(xiàn)代需求，而且隨監(jiān)管要求不斷增加，也難以保持其合規(guī)性。
早期**工藝的另一個挑戰(zhàn)是使用離心分離或排阻色譜法（size-exclusion chromatography）進(jìn)行凈化和拋光。雖然這些技術(shù)在凈化方面十分強(qiáng)大，但它們不易規(guī)模化。這個問題可以通過使用混合模式層析介質(zhì)來解決（multimodal chromatography resin），例如GE公司的新型復(fù)合模式層析介質(zhì)Capto? Core 700，允許在溢流通道中收集目標(biāo)分子時有效捕獲污染物。Capto? Core 700樹脂可以提高速度并提高工藝的經(jīng)濟(jì)性，這對**生產(chǎn)至關(guān)重要，以降低生產(chǎn)成本，保持競爭力。
**生產(chǎn)中的一次性使用設(shè)備
在生物制藥領(lǐng)域，一次性使用（single-use 或disposable）設(shè)備是指一次性使用后即可拋棄的使用物品或設(shè)備。生產(chǎn)一次性使用設(shè)備的技術(shù)被稱為一次性使用技術(shù)（single-use technology）。近年來，隨著該技術(shù)的不斷發(fā)展，已廣泛應(yīng)用于生物制藥領(lǐng)域，并開始改變該領(lǐng)域的生產(chǎn)方式，產(chǎn)生了一系列一次性使用設(shè)備。生物制藥領(lǐng)域一次性使用設(shè)備主要包括一次性混合系統(tǒng)、一次性生物反應(yīng)器、一次性純化系統(tǒng)及一次性灌裝系統(tǒng)[4]。使用一次性技術(shù)（single-use technology ，SUT）是提高規(guī)?；蜕a(chǎn)工藝經(jīng)濟(jì)性的一種有效方法。除了少數(shù)例外情況，如基于細(xì)胞的流感，大多數(shù)**批生產(chǎn)范圍為100至500升，這使得SUT成為理想選擇。SUT的其他特性，如清潔要求的降低，批次周轉(zhuǎn)時間（turnaround time）的改善以及靈活性的提高也使其成為一種有吸引力的選擇。更快的周轉(zhuǎn)時間對專注于流感預(yù)防的人尤其有吸引力，因?yàn)樗枰斓拈_發(fā)速度，大規(guī)模生產(chǎn)和快速生產(chǎn)。雖然SUT所需耗材數(shù)量巨大，但占地面積較小且清潔要求較少帶來的成本節(jié)約可以彌補(bǔ)其高耗材數(shù)量。此外，建造不銹鋼設(shè)施可能需要三到五年的時間，而建造一次性設(shè)施的平均時間為12-18個月。時間縮短意味著成本節(jié)約，更重要的是，它大大降低了公司在需求確定之前預(yù)測容量的風(fēng)險。
SUT還有助于多產(chǎn)品生產(chǎn)，這在**行業(yè)中很常見，尤其是在小公司中。由于SUT與活病毒的生產(chǎn)有關(guān)，因此可以在一定程度上避免可能來自未充分清潔的不銹鋼設(shè)備的交叉污染。盡管如此，SUT不適用于生產(chǎn)工藝要求非?？量痰幕瘜W(xué)條件的**或任何具有大規(guī)模需求的藥物。
總之，**生產(chǎn)正從實(shí)驗(yàn)室工藝轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^經(jīng)濟(jì)性計算在生產(chǎn)早期進(jìn)行合理設(shè)計。為解決世界各地多種人群的疾病預(yù)防問題，**的規(guī)模化生產(chǎn)至關(guān)重要。利用SUT和現(xiàn)代樹脂技術(shù)相結(jié)合的方法，企業(yè)可以在多元化和不斷增長的市場中取得成功。
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