TSLP：從過(guò)敏性疾病到癌癥
最新一期的《Science Signaling》期刊的封面故事：TSLP可以作為小兒哮喘這類過(guò)敏疾病的治療靶點(diǎn)。
作為一種新型細(xì)胞因子，TSLP通常在肺、皮膚和腸道屏障表面的上皮細(xì)胞中表達(dá)。先前，來(lái)自美國(guó)貝納羅亞研究所(Benaroya Research Institute)的科學(xué)家，Steven F.Ziegler的實(shí)驗(yàn)室首次表明了TSLP參與啟動(dòng)導(dǎo)致哮喘和其他過(guò)敏性疾病發(fā)展的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。(阿斯列康和安進(jìn)合作開(kāi)發(fā)的首個(gè)TSLP抗體tezepelumab，又名AMG 157, MEDI9929。二期臨床治療哮喘顯示療效可靠)
但當(dāng)研究人員在乳腺和胰 腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)TSLP增高時(shí)，便將關(guān)注點(diǎn)放在了TSLP在癌癥模型中的作用。
近日，Steven F. Ziegler博士的一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)，為阻止乳腺癌腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散打開(kāi)了一扇大門，并且具有改變“游戲規(guī)則”的潛力。
在這項(xiàng)研究中，Emma L. Kuan和Steven F. Ziegler博士指出了一種名為TSLP (胸腺基質(zhì)淋巴生成素)的蛋白是如何幫助乳腺癌腫瘤生存和發(fā)育的。更重要的是，研究人員表明阻斷模型系統(tǒng)中的TSLP可以顯著抑制乳腺腫瘤的生長(zhǎng)并阻止其肺部轉(zhuǎn)移。該研究發(fā)表在最新一期的《Nature Immunology》上。
對(duì)此，Kuan博士表示：“乳腺癌一旦蔓延到身體其他部位就變得特別危險(xiǎn)，我們的研究工作表明，阻斷TSLP可以防止這種情況發(fā)生，并可能挽救全球女性的生命。”
TSLP如何幫助腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移
先前，已有研究人員發(fā)現(xiàn)在許多不同類型腫瘤中，TSLP水平的升高，但對(duì)于其在腫瘤生物學(xué)中的作用并不清楚。Kuan和Ziegler博士通過(guò)使用臨床前模型，以研究當(dāng)TSLP不存在時(shí)乳腺癌腫瘤發(fā)生了什么，并揭開(kāi)了這個(gè)謎團(tuán)。
他們的研究表明，當(dāng)TSLP不存在時(shí)，腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力都顯著的降低了。而且與TSLP存在的腫瘤相比，乳腺癌細(xì)胞在無(wú)TSLP的腫瘤中的死亡率更高。
劫持免疫細(xì)胞
在研究人員確定了TSLP在乳腺癌進(jìn)展中是至關(guān)重要的，他們就開(kāi)始著手揭示它的工作原理，并成為第一個(gè)發(fā)現(xiàn)腫瘤將免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)化為表達(dá)TSLP的幫兇的團(tuán)隊(duì)。腫瘤通過(guò)表達(dá)另一個(gè)稱為IL-1a的因子，將免疫細(xì)胞募集到腫瘤并誘導(dǎo)其產(chǎn)生TSLP。而TSLP又能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)另一種稱為BCL-2的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以保護(hù)腫瘤免受死亡。因此TSLP對(duì)于腫瘤的存活至關(guān)重要。
重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)在模型中和人乳腺癌患者中，相同的細(xì)胞都能夠產(chǎn)生TSLP，并且人類乳腺腫瘤細(xì)胞也以相同的方式對(duì)TSLP產(chǎn)生反應(yīng)。
Ziegler博士說(shuō)：“BCL-2就像是一種魔法藥水，能夠在癌細(xì)胞本應(yīng)該死亡時(shí)保持癌細(xì)胞的活力，為了制備這種藥劑，腫瘤需要來(lái)自外部的TSLP。因此它們通過(guò)表達(dá)IL-1a將免疫細(xì)胞募集到腫瘤并誘導(dǎo)其產(chǎn)生TSLP，為其做好后方的補(bǔ)給準(zhǔn)備。”
阻止腫瘤生長(zhǎng)
再進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，Kuan和Ziegler博士使用抗體阻斷了TSLP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：即使乳腺癌腫瘤已經(jīng)開(kāi)始生長(zhǎng)，這種方法也能阻止其進(jìn)展。在兩周內(nèi)，腫瘤明顯縮小，更多的細(xì)胞死亡，并且已經(jīng)停止向肺部的擴(kuò)散。表明了抗TSLP治療可用于人乳腺癌腫瘤患者。
此外，Kuan博士還表示：“阻斷TSLP可能不僅僅是阻止乳腺癌腫瘤的生長(zhǎng)，還包含TSLP升高的許多其他腫瘤，例如胰 腺癌、宮頸癌和多發(fā)性骨髓瘤。
相關(guān)的臨床試驗(yàn)可能很快在癌癥患者中開(kāi)展。而且值得注意的是，目前，阻斷TSLP的藥物已經(jīng)在開(kāi)發(fā)，且最初的試驗(yàn)結(jié)果表明它對(duì)哮喘患者是安全的。
Kuan博士說(shuō)：“我們目前正在研究一種更好的方法來(lái)阻止僅有助于腫瘤生長(zhǎng)的TSLP，我們真的很希望這可以成為長(zhǎng)期治療多種腫瘤的可行策略，而不會(huì)干擾其他健康細(xì)胞的TSLP。”
結(jié)語(yǔ)
乳腺癌作為女性發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)最多的癌癥，據(jù)統(tǒng)計(jì)：全球女性癌癥患者中25%是乳腺癌患者，女性死亡病例中15%死于乳腺癌。其中，我國(guó)乳腺癌發(fā)病和死亡占全球乳腺癌的12.2%和9.6%。并且發(fā)病趨向年輕化發(fā)展，雖然嚴(yán)重的人口老齡化趨勢(shì)使得65歲以下的發(fā)病比例降低，但發(fā)病數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)。在此，我們期待著后續(xù)研究能夠順利進(jìn)展，為廣大乳腺癌患者提供一個(gè)新的治療選擇。
參考出處：
https://www.benaroyaresearch.org/news/press-releases/benaroya-research-institute-scientists-uncover-new-strategy-stopping-breast-cancer
doi:10.1038/s41590-018-0066-6
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