普利制藥董事長范敏華被業(yè)內(nèi)譽為「中國最懂歐美cGMP認證」的企業(yè)家之一，這一點在你親眼看到她對各種GMP法規(guī)變更如數(shù)家珍、對各種質(zhì)量參數(shù)信手拈來時便會相信外界所言非虛。在和醫(yī)藥魔方將近3個小時的對話中，范敏華回顧了普利制藥始自2004年的制劑國際化探索歷程，言談之間更是彰顯GMP已經(jīng)成為深入普利制藥骨髓的企業(yè)文化。

       普利制藥董事長范敏華

       頗具眼光的制劑出口策略

       提起制劑出口，普利制藥可能不像恒瑞、華海、齊魯這些公司聲名在外，但實際上卻是國內(nèi)最早一批探索制劑國際化的企業(yè)之一。早在2004年國內(nèi)藥企剛剛起步做原料藥出口的時候，普利制藥就決意要做制劑出口，而且一上來就選擇了技術難度比較大的注射劑作為啟動項目，瞄準的也是歐美高端市場。這一點與當時大多數(shù)藥企對制劑國際化抱有的“先做原料出口再做制劑出口，先做口服制劑再做注射制劑，先做壁壘低的新興市場再做壁壘高的高端市場”的認知大為不同。

       在問及普利制藥當時為何能夠做出現(xiàn)在看來仍顯得比較超前的選擇時，范敏華給出了如下解釋：

       首先，國家在2002年實行了單獨定價，很多外企的品種都通過單獨定價獲得了較高的價格，普利制藥業(yè)也有雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊（特殊劑型）和尼莫地平膠囊（難溶性藥物）這兩個品種進入單獨定價目錄，這讓普利制藥更加意識到只有質(zhì)量有所區(qū)分才能獲得較高的價格，把藥品出口到歐美高端市場則是一種最直觀的證明產(chǎn)品質(zhì)量的方式。

       其次，普利制藥當時也已經(jīng)有了很扎實的緩控釋技術、難溶藥增溶技術等制劑技術儲備，打進高端市場可以幫助公司更好理解整個制藥行業(yè)的標準，進一步提高自身的技術水平。

       第三，印度仿制藥企業(yè)在口服固體制劑上有較大優(yōu)勢，在歐美市場有較大份額，但歐美對注射劑的生產(chǎn)硬件設備和質(zhì)量標準都有更高的門檻，注射劑相對口服制劑的市場份額較小，從而競爭度小于口服藥。不少注射劑的仿制藥品種對普利企業(yè)而言是一個切入的機會。從全球藥品市場的注冊法規(guī)考慮，選擇GMP難度較大的針劑項目進行啟動，一旦在歐美獲得通過，進入其他市場都會非常容易。

       “我自己是藥學專業(yè)出身，對制藥行業(yè)、發(fā)展趨勢比較關注，相信自己的判斷和眼光。再加上當時普利制藥股東結構簡單，尚未上市，受資本市場的關注少，也沒有機構股東，所以即便是重大事項，也能夠比較任性地決策”，范敏華把當時的決策場景描述得格外輕松。

       但是決策一旦做出，就是破釜沉舟式的投入。從2004年開始，普利制藥把舊的硬件設施全部拔掉重建，全部按照歐美標準建設新的注射劑生產(chǎn)線，而且是做好了應對未來海外注射劑管理趨嚴的準備。迄今為止，在國內(nèi)數(shù)千家藥廠中，注射劑能夠通過美國FDA認證的也不過10多家。

       普利制藥針劑車間洗瓶間

       回顧普利制藥十多年潛心探索制劑國際化的整個歷程，范敏華更加堅定了自己當初的選擇。雖然首個出口項目維生素C注射液因為美國市場法規(guī)的重大變更而最終放棄，拖慢了公司的國際化進程，但正是因為一開始就立項高遠，定位準確，而且有著對歐美質(zhì)量標準孜孜不倦的跟蹤鉆研和扎實積累，普利制藥的注射劑海外認證從2014年開始獲得回報，注射用阿奇霉素更是成為第一個出口制劑轉(zhuǎn)報國內(nèi)成功落地的品種，這既是國家政策紅利的兌現(xiàn)，也是普利制藥歷史積淀的必然結果。

       為了"借道"而做制劑出口賺不到錢

       2015年3月，國務院發(fā)布了一份《國務院辦公廳關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的文件，明確指出“在中國境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國和日本獲準上市的藥品，視同通過一致性評價”，國務院在這份文件中對通過一致性評價的品種所能獲得的好處也有明確說明，企業(yè)不僅可以在自家藥品的說明書上打上“通過一致性評價”的標識，還可以享受醫(yī)保、招標、采購等環(huán)節(jié)的政策優(yōu)待。

       時值國家大力推行一致性評價，市場洗牌和產(chǎn)業(yè)升級不可避免。上述政策的出臺讓大家把注意力都放在了華海、恒瑞、石藥等擁有制劑出口業(yè)務的大企業(yè)身上，反而忽視了普利制藥。其實普利制藥的注射用阿奇霉素、注射用更昔洛韋鈉、注射用泮托拉唑鈉是最早一批被CDE以“制劑通過歐美認證或現(xiàn)場檢查”為由列入優(yōu)先審評的品種。

       “我們做制劑國際化，一開始就是為了開拓海外市場，所以從立項開始就選擇了歐美市場有需求有機會的品種，而不是基于我們原先在國內(nèi)的原料或口服制劑。當然，隨著國家對技術和產(chǎn)品質(zhì)量的要求越來越高，我們看到做制劑國際化的企業(yè)在國內(nèi)能夠得到的政策支持力度越來越大，特別是優(yōu)先審評和共線生產(chǎn)且在歐美上市視同一致性評價的政策落地，讓類似我們這樣之前付出汗水和心血走出去的企業(yè)倍受鼓舞”，范敏華欣慰地表示。

       隨著制劑國際化的紅利開始兌現(xiàn)，越來越多的國內(nèi)藥企開始考慮出海，但在范敏華看來，國內(nèi)企業(yè)現(xiàn)在從頭做制劑國際化可能比之前更難一些。從最直觀的成本費用來看，現(xiàn)在的WHO、歐盟和FDA現(xiàn)場檢查早已告別免費時代，WHO的檢查要收取年費，F(xiàn)DA新調(diào)整的仿制藥用戶收費法案（GDUFA）僅批準一個品種就需要收取合計近百萬美元的費用，再加上硬件、軟件、人力、開發(fā)的投入，搞一個品種去美國注冊要做好幾年下來都可能是虧本的心理準備。

       另外，歐美市場是一個充分競爭的市場，如果沒有選擇一個好的品種，僅僅是為了享受國內(nèi)一致性評價或仿制藥申報的政策紅利，定一個走出去再回國內(nèi)注冊的“中美雙報”策略，而不是真正為了拓展海外市場，前期的投入基本上是看不到什么收益的。

       “國家目前的政策實際上是把國內(nèi)仿制藥企業(yè)幾乎拉到了同一起跑線上，給了大家進口替代的市場機會。藥企面前只有兩條路可選，一條是做高端仿制藥，一條是做創(chuàng)新藥。現(xiàn)在一個企業(yè)去做國際化要投入較大的資金，但是光靠錢也還不夠，選題，研發(fā)、注冊、市場開發(fā)、質(zhì)量體系的建立、合規(guī)生產(chǎn)等都是一個需要時間積累的過程”，范敏華坦言。

       讓GMP成為企業(yè)文化

       普利制藥在2011年首次接受WHO的cGMP現(xiàn)場檢查，迄今為止已經(jīng)先后6次接受來自WHO、歐盟和FDA的國際現(xiàn)場檢查，而且都是一次性順利通過。每次檢查范敏華都會親臨現(xiàn)場與檢查官直接溝通，同時會把很多員工叫到現(xiàn)場觀摩學習。公司老大親自出馬不僅讓檢查官對普利制藥的GMP管理形成了高度的信任感，也讓員工感受到了公司高層對GMP的重視，做好GMP的責任感和使命感與日俱增。

       外國專家蒞臨研究所參觀指導（2007年）

       范敏華是技術專家型的企業(yè)家，非常樂于跟人交流技術問題，而且對GMP指南法規(guī)的變更如數(shù)家珍，對GMP六大系統(tǒng)的核心要義了然于胸，甚至連注射劑的滅菌要素、不溶性微粒的控制關鍵技術、內(nèi)毒素的檢測技巧這些細節(jié)也是信手拈來。

       范敏華更喜歡把GMP視作一種公司文化，一種講究“科學”和“真實”的文化。比如對于注射劑最基本的“無菌”要求，范敏華要求員工對GMP過程生產(chǎn)中設備的定置管理、人員的無菌操作和行為規(guī)范、潔凈區(qū)氣流的組織、原輔料的影響、滅菌工藝的選擇等每個環(huán)節(jié)都進行嚴格控制。在范敏華眼中，無菌和GMP不是檢查出來的，功夫都在平時，員工不僅要知道怎么做，還要知道所以然。

       “對于GMP的六大系統(tǒng)，我們都是扎扎實實地從指南開始翻譯、學習、培訓、消化，然后落實到公司內(nèi)部的SOP上，通過優(yōu)化不斷提高，通過接受國際檢查持續(xù)進步。實際上，這個“c（動態(tài)）”才是cGMP的精髓所在，我們對此有深刻理解并且堅定不移地貫徹著。“

       普利制藥針劑車間灌裝間

       最讓范敏華自豪的是，普利制藥的GMP管理能做到現(xiàn)在的程度并沒有依賴高學歷的“海龜”，完全是依靠一群“土著”的自我錘煉和成長。“除了培訓，還是培訓，我們?nèi)孔约海瑥?006到2011年的很長一段時間內(nèi)，我們沒有在國內(nèi)申報任何新產(chǎn)品，我們把所有的精力都投入到海外指南法規(guī)的學習當中了，然后就是在不斷接受國際檢查的經(jīng)歷中提升自身的水平。事實證明，我們中國人自力更生也能做到GMP與歐美接軌”，范敏華對此頗為感慨。為了感謝這些老員工的支持和留住人才，普利制藥也已經(jīng)于去年9月8日宣布完成了第一期員工持股計劃的實施。

       學習是的保健品

       范敏華1980年考進了南京藥學院（現(xiàn)在的中國藥科大學），畢業(yè)后分配到浙江省醫(yī)藥管理局工作，期間與海正、華海等優(yōu)秀藥企的老板都有接觸，由此萌生了下海創(chuàng)業(yè)的想法。適逢鄧小平南巡講話，海南省為新創(chuàng)企業(yè)提供了很好的政策支持，范敏華便果斷辭去機關的工作，在海南創(chuàng)建了普利制藥。

       作為女性企業(yè)家，經(jīng)歷了20多年的打拼將一個公司做到上市，眼前的范敏華并沒有很多企業(yè)家外表上的飽經(jīng)滄桑感，而是優(yōu)雅精干、精力充沛，皮膚保養(yǎng)得也很好。問及保養(yǎng)訣竅，范敏華說自己作為公司的掌舵人，最重要的就是要在員工面前始終展現(xiàn)出樂觀自信的一面，要讓員工有信賴感。范敏華為此也會堅持抽出時間去健身學習，與員工一起參加活動、尋找美食。

       喜歡看書的范敏華絲毫不掩飾自己對于外界新鮮事物的好奇，訪談中甚至還主動結合時下最流行的“共享概念”分享了自己對互聯(lián)網(wǎng)時代藥品銷售模式變化的一些看法，讓人感受到了她的活力和好學。

       “我個人喜歡看書，人物傳記、經(jīng)濟學、互聯(lián)網(wǎng)、人工智能……這些題材的書都會看，學習是的保健品，我在公司內(nèi)部也一直倡導大家要活到老學到老。一個企業(yè)更應該如此，特別是像我們在做注射劑出口的業(yè)務，歐美的注射劑指南和法規(guī)變更得非常頻繁，一旦停止學習，我們的質(zhì)量標準就會落后，就會被市場淘汰”。

       范敏華坦言自己之前很少失眠，但自從去年3月8日公司正式在深交所掛牌上市之后反而失眠增多了。“股東和資本市場對普利的關注度更高了，對經(jīng)營業(yè)績也都有了更高的要求。目前好在我們基數(shù)比較小，增長容易些，但從長遠看，無論是個人，還是公司，停止學習都是很危險的……”。

       不遙遠的未來

       長期以來，普利制藥依靠地氯雷他定分散片、雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊這幾款特色劑型品種為公司帶來收入，然后再把賺來的錢全力投入到注射劑品種的國際化認證。所謂守得云開見月明，普利制藥目前已經(jīng)渡過了最難熬的摸索學習期，在品種選擇和全球注冊上已經(jīng)算是輕車熟路。最關鍵的是，普利制藥基于海外市場真正需求開發(fā)的注射劑根本不愁沒有訂單，而且與美國大型商業(yè)企業(yè)合作可以更好地保證利潤。

       普利制藥近5年的營收年均復合增長為22%，凈利潤的復合增長則達到46%。隨著更多的制劑出口品種開始產(chǎn)出，普利制藥有望迎來國內(nèi)外齊頭并進的大好局面。

       談及未來，范敏華表示目前我們還是會堅持做高端仿制藥，選擇市場競爭小或FDA短缺藥品清單上的品種進行開發(fā),打造普利仿制藥的國際競爭力。關于企業(yè)是否會投入開發(fā)創(chuàng)新藥，范敏華回應稱：“我們會選擇合適的時機，合適的品種進入創(chuàng)新藥領域。但就目前的階段，我們還是扎扎實實做好仿制藥”。

       普利制藥海南海口廠區(qū)

       醫(yī)藥魔方：您覺得國內(nèi)企業(yè)做注射劑參與國際競爭的市場機會多嗎？

       范敏華：注射劑相比固體制劑在質(zhì)量控制方面的要求更高，近年來美國發(fā)生的藥品短缺事件中，有70%以上與注射劑短缺相關。與固體制劑相比，注射劑對質(zhì)量控制要求較高，也限制了大部分低端企業(yè)的進入。整體來看，注射劑的競爭格局也比較溫和，如果能有好的品種，為企業(yè)帶來豐厚回報的概率還是很大的。

       國內(nèi)企業(yè)有中國這么大的市場作為基礎，如果產(chǎn)品通過了美國FDA、歐盟EMA等一系列高標準認證，就可以進入其他市場，有些國家藥物還是很短缺的，總的來說，中國企業(yè)未來走向世界，還是有很多市場機會的，關鍵看品種。

       醫(yī)藥魔方：國家2017年底已經(jīng)出臺了注射劑（化藥）一致性評價技術要求的征求意見稿，這個時間點早于業(yè)內(nèi)預期。您覺得國內(nèi)注射劑企業(yè)該如何看待和應對這個事情？

       范敏華：首先必須意識到我國開展注射劑一致性評價是很有意義的，也是迫在眉睫的。一方面是保障國人用藥質(zhì)量安全，另一方面是幫助中國企業(yè)參與國際競爭。中國在過往做了很多改劑型和與原研不同規(guī)格的針劑，這是不合理的。

       從方法上，我認為很簡單，第一，跟固體制劑一樣要有個參照（RLD），包括對內(nèi)包材、西林瓶、配方等在數(shù)量和種類上都要保持一致；第二，美國對注射劑的標準遠遠高于固體，例如配方組成或組分濃度是不能變的，變了就要做臨床，而固體制劑的配方組成和組分用量是可以改變的，只要BE一致就可以；第三，需要對注射劑的含量、有關物質(zhì)等常規(guī)指標以外的如不溶性微粒，無菌性和細菌內(nèi)毒素等指標進行評價，這意味著，不僅原料工藝很重要，生產(chǎn)工藝、滅菌工藝也很重要。值得一提的是，中國廣泛采用的“濃配加稀配并用活性炭脫色”工藝早就被歐美淘汰了，這種工藝不僅很難保證有效去除熱原，還會因帶入金屬元素雜質(zhì)而讓產(chǎn)品質(zhì)量變得更加不可控，還可能帶入新的內(nèi)毒素。此外，注射劑的不溶性微粒等，不是去跟歐美或中國藥典相對較低的標準參照，而是完全與原研產(chǎn)品的實際范圍保持一致。

       總而言之，注射劑的一致性評價，需要跟固體制劑一樣，與原研品種來做一致性評價，包括劑型、規(guī)格、配方、配方工藝和無菌工藝和生產(chǎn)設備設施材質(zhì)的一致性，以及GMP的水平要跟歐美的要求一樣，歐美對注射劑的過程控制非常重視，這就是注射劑的一致性評價。

       醫(yī)藥魔方：普利制藥是注射劑國際化的領頭羊，對其他有志做制劑國際化的企業(yè)有何建議？

       范敏華：當初我們從歐美的高端市場開始做，也是考慮到全世界的標準在歐美。當時有兩個目的：第一，我們要站在標準點去理解這個行業(yè)；第二，我們當時雖然是小公司，但有信心靠自己走出國門，我們當時是希望實實在在去認證，開發(fā)品種來開拓歐美市場。

       目前中國醫(yī)藥行業(yè)迎來了產(chǎn)業(yè)升級、進口替代、創(chuàng)新驅(qū)動的時代，政府對科技和質(zhì)量非常認同，高品質(zhì)的產(chǎn)品無論在審評審批還是價格方面都具有一定優(yōu)勢?，F(xiàn)在最關鍵的就是要把質(zhì)量做好，要做符合歐美標準的產(chǎn)品，這也是中國夢的一部分，就是無論是中國企業(yè)還是中國人，最終要做出世界上的東西，包括藥品。所以如果要說建議，就是要重視品種、重視技術，從骨子里把藥品質(zhì)量放在第一位。產(chǎn)品好，才是企業(yè)發(fā)展的根。

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