作為腫瘤免疫治療的開路先鋒，PD-1/PD-L1單抗自上市之日起就備受市場追捧，成為國際制藥巨頭的必爭之地。2014年默沙東的Keytruda、BMS的Opdivo在先后被FDA批準(zhǔn)上市，2016年第一個(gè)PD-L1單抗--Tecentriq（羅氏）上市，2017年輝瑞與默沙東的Bavencio、阿斯利康的Imfinzi相繼上市。短短四年時(shí)間，先后五款同類藥物上市。每個(gè)藥物背后都站著一個(gè)實(shí)力雄厚的制藥巨頭，每個(gè)公司又都把這個(gè)藥物視為未來幾年立足腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重磅產(chǎn)品。
PD-1/PD-L1單抗也沒有辜負(fù)大眾的追捧，Opdivo（BMS）和Keytruda（默沙東）自2014年上市后銷售額便一路飛漲，在2017年分別在交出了48.48和38.09億美元的成績單，即使在2016年5月份剛剛上市的Tecentriq也交出了4.87億瑞士法郎的滿意答卷。
為了在這激烈的競爭中占得優(yōu)勢，各個(gè)公司也是開足火力，其中BMS先后進(jìn)行了40項(xiàng)臨床研究，默沙東和羅氏分別以32和26項(xiàng)臨床研究緊隨其后。
1、蜂擁而上的玩家
已經(jīng)在歐美市場得到了高度認(rèn)可的靶點(diǎn)，自然成為國內(nèi)生物公司的首選目標(biāo)。于是我們就看到了這樣一張表單（圖1）：31家企業(yè)參與PD-1/PD-L1領(lǐng)域的競爭，4家已經(jīng)提交上市申請（包含一家撤回申請）、18家正在進(jìn)行臨床、9家申報(bào)臨床后等待批準(zhǔn)、當(dāng)然還有很對尚未提交臨床申請的公司。如果未來按照BMS、默沙東或者羅氏開展臨床數(shù)量的一半估算，臨床中出現(xiàn)著病人不夠用、臨床專家不夠用的境地也就不是笑談。此刻那些還未申報(bào)的甚至還在排隊(duì)等臨床的玩家，正面臨壯士斷腕退出競爭還是直面慘淡的人生繼續(xù)進(jìn)行的抉擇。
圖1：已在國內(nèi)提交臨床試驗(yàn)申請的PD-1/PD -L1單抗（按臨床申請承辦日期先后排列）來源：CFDA，CDE網(wǎng)站，公開新聞，醫(yī)藥云端工作室
2、產(chǎn)品是否具備獨(dú)有的優(yōu)勢？
產(chǎn)品是否真正具備獨(dú)有的優(yōu)勢也是考量產(chǎn)品是否進(jìn)一步向前推動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)。目前在研產(chǎn)品，大多數(shù)的"創(chuàng)新點(diǎn)"在于：新的抗體序列（除了能申請專利之外，似乎看不到對產(chǎn)品質(zhì)量上的提升）、對Fc區(qū)域進(jìn)行"優(yōu)化"（上市產(chǎn)品中也有Fc優(yōu)化產(chǎn)品）、納米抗體、提高親和力、在腫瘤局部微環(huán)境起效等等。其實(shí)這些能在臨床上起到多少顛覆性優(yōu)勢，估計(jì)自己都會(huì)心知肚明！
藥物上臨床之后，發(fā)生怎么樣的不良反應(yīng)也很難預(yù)測。即使是國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)一哥的恒瑞，自家的PD-1單抗產(chǎn)品估計(jì)目前也面臨艱難的抉擇。在去年的ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)）上，一篇《Phase I study of the antiPD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章公布58名患者不良反應(yīng)情況，有79.3%的受試者出現(xiàn)反應(yīng)性毛細(xì)血管瘤癥狀。盡管沒有看到其他不良反應(yīng)的詳細(xì)報(bào)告，但是Opdivo（BMS）和Keytruda（默沙東）出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，應(yīng)該也會(huì)出現(xiàn)。因此即使勉強(qiáng)上市，在未來市場競爭中，靠什么去說服醫(yī)生和病人放心使用自己的藥物？
3、未來國家宏觀政策可能帶來的影響
面對一個(gè)靶點(diǎn)一窩蜂的申報(bào)現(xiàn)狀，政府在《藥品審評審批信息公開管理辦法（征求意見稿）》中已經(jīng)說明"公開同一品種申報(bào)企業(yè)數(shù)量3家以上的藥品名單，引導(dǎo)申請人有序研發(fā)和理性申報(bào)"。我們大膽揣測一下，這句話暗含的意思就是：前面申報(bào)太多時(shí)，后面的就不要來煩我了，來了我也引導(dǎo)你退出。
李克強(qiáng)總理在最新召開的國務(wù)院常務(wù)會(huì)議上進(jìn)一步落實(shí)在兩會(huì)上提出的"進(jìn)口癌癥藥物零關(guān)稅"，決定自今年5月1日起兌現(xiàn)這一承諾。需要引起警惕的是，國內(nèi)已提交上市申請的產(chǎn)品中就包括了Keytruda和Opdivo，引狼入室的局面已經(jīng)形成。
放遠(yuǎn)目光來看：中美貿(mào)易戰(zhàn)中關(guān)于知識產(chǎn)權(quán)的爭論也是重中之重，為保護(hù)國內(nèi)企業(yè)，目前國內(nèi)關(guān)于抗體藥物專利保護(hù)和歐美還有一定差距。最顯著的就是，國內(nèi)目前還不會(huì)對抗體/抗原作用位點(diǎn)進(jìn)行專利保護(hù)。在美國安進(jìn)和賽諾菲在PCSK9上關(guān)于作用位點(diǎn)的專利爭端、BMS控告默沙東Keytruda用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤侵犯專利的案件，未來也許會(huì)在國內(nèi)上演。作為后來者難免會(huì)面對身前對手的重重專利壁壘。
小結(jié)：一般認(rèn)為，同一靶點(diǎn)前三家上市產(chǎn)品幾乎可以完全占領(lǐng)整個(gè)市場，第四、第五家若有雄厚財(cái)力和銷售渠道可以不虧錢或微賺，其余的都是穩(wěn)虧不轉(zhuǎn)的醬油黨。因此即使幾百億市場，又與你何干!還未申報(bào)臨床甚至排在圖1中進(jìn)度后二十位的玩家，可以提前思考一下自己的產(chǎn)品有多大的創(chuàng)新性優(yōu)勢可顛覆前面產(chǎn)品；自己產(chǎn)品的安全性、有效性有沒有做過扎實(shí)的基礎(chǔ)研究；自己又有多少資本作為后盾面臨未來臨床和市場的競爭；還有政策上調(diào)控和知識產(chǎn)權(quán)上面的收緊等未知因素。面對可能會(huì)顆粒無收的堅(jiān)守，放手PD-1/PD-L1單抗，另選新歡或許才是更好的選擇。面對已經(jīng)到來的腫瘤免疫治療時(shí)代，怕被時(shí)代拋棄，這或許是更多參與者不忍放手的原因。但是風(fēng)起時(shí)，一定不是一片樹葉在招手。
作者簡介：南郭先生，博士研究生，立足免疫學(xué)領(lǐng)域，多年從事**及抗體藥物的研究；曾參與微針**經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究、治療型乙肝**的基礎(chǔ)研究等?，F(xiàn)堅(jiān)持生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究工作，專注于抗體藥物，對免疫治療和雙特異性抗體領(lǐng)域有深入研究。
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