在藥物分子上某特定代謝部位用氘取代氫會影響其代謝的現(xiàn)象早已被科學家們所認識，但直到近10多年才用于新藥創(chuàng)制。目前，氘代藥物正在成為新藥研發(fā)的熱點領(lǐng)域，已有10多個氘代藥物進人臨床試驗，并向美國專利和商標局(PTO)提交數(shù)百個氘代藥物的專利申請。近年來氘代藥物臨床試驗結(jié)果令人鼓舞， 加之一些大型制藥公司花重金加盟氘代藥物的研發(fā)，從而引起了國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)的廣泛關(guān)注。
氘代藥物研發(fā)現(xiàn)狀
特別是2009年一家小型生物制藥公司Concert和大型制藥公司葛蘭素史克的數(shù)百萬美元研發(fā)合同，被視為是制藥行業(yè)的變革。之后，Concert又與多家制藥公司(如Jazz、Avanir及Celgene等)進一步合作開發(fā)氘代藥物。Auspex與Concert—樣，是以研發(fā)氖代藥起家的小型生物制藥公司，2015年被梯瓦(Teva)收購，他們共同開發(fā)的氘代藥一氘代丁苯那嗪(商品名：Austedo)于2017年4月獲得FDA批準， 成為世界上首個氘代藥物。目前已有多家以氘代化為核心來開發(fā)新藥的公司成立，并有多個氘代新藥轉(zhuǎn)讓成交，金額達上億到十幾億美元，全球前十的跨國藥企如輝瑞、JMJ、諾華、默克、阿斯利康、羅氏、禮來及百時美施貴寶等也開始應用氘代技術(shù)來研發(fā)新藥，這足以證明氘代藥物的吸引力和氘同位素及其氘代化合物在新藥研發(fā)中的應用趨于成熟。在國內(nèi)，蘇州澤璟生物制藥是開發(fā)氘代新藥起步較早的制藥公司，代表氘代藥物甲苯磺酸多納非尼專利被授權(quán)，目前蘇州澤璟委托多家CRO開展一類新藥甲苯磺酸多納非尼片用于結(jié)直腸癌(CRC)和肝細胞癌(HCC)的Ⅲ期臨床研究，有望成為國內(nèi)第一個上市的氘代藥物。
氘代結(jié)構(gòu)修飾對藥理作用的影響
Concert公司正在研究的氘代藥物C-20081(1)是噁唑烷酮類抗生素利奈唑胺的氘代衍生物，臨床前研究表明，經(jīng)口服及靜脈給藥后，相對于原研藥而言，C-20081的血漿半衰期提高了43%，這在一定程度上可能可以減少臨床用藥總劑量，從而改善耐藥性問題。
Auspex制藥已獲得150多項氘代藥物專利，其中SD-970 (3)是由阿斯利康研發(fā)而成的抗血小板藥物替卡格雷的氘代類似物，用于治療急性冠脈綜合征。但該藥在CYP3A4的作用下生成去羥基代謝物后可引起肝和顱內(nèi)出血以及肝功能降低等副作用，而將替卡格雷進行氘代化后，只需每天給藥1次，從而有望降低這些副作用。SD-900 (4)是輝瑞開發(fā)的用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎Tofacitinib的氘代藥，臨床前研究發(fā)現(xiàn)SD-900亦可通過改善原研藥的代謝特性，從而降低用藥劑量達到減弱其毒副作用的目的。
減少有毒活性代謝產(chǎn)物
藥物或外來的化合物通常要在體內(nèi)被代謝降解后再排出體外，有時，代謝后會產(chǎn)生有毒的產(chǎn)物，主要有兩種類型的藥物**反應：一種是與劑量有關(guān)，可根據(jù)該藥的藥理學來預測，并可通過減少劑量或停藥來避免嚴重**損害；而另一種是與劑量幾乎無關(guān)、不可預測。這類**反應通常是由于產(chǎn)生具有親電反應活性的代謝物引發(fā)的，這些代謝物可與蛋白質(zhì)或核酸分子中的親核基團結(jié)合而破壞它們的正常功能，從而引發(fā)致癌、致畸以及免疫介導的**。許多藥物的結(jié)構(gòu)中含有一些易被氧化的基團，經(jīng)體內(nèi)酶代謝后產(chǎn)生有毒的代謝物，如含鹵素的烷烴類、苯胺、酚類、苯芐胺類、烯丙基類及炔丙基類等，有實驗證明在這類化合物的代謝部位對其進行氘代化，則其**將明顯降低。
引起代謝部位轉(zhuǎn)換
當一個藥物有兩種或以上的代謝途徑時，在其主要代謝部位引入氘，有可能導致其代謝轉(zhuǎn)換，即一種代謝途徑減弱、而另一種代謝途徑增強。
例如反式-1-甲基-2-苯基環(huán)丙烷5可作為一個超快自由基時鐘探針，它可被由苯巴 比 妥誘導的大鼠肝微粒體酶氧化這種細胞色素P450把1位的甲基氧化成羥甲基，生成化合物6，而氘代甲基的類似物7不會被酶氧化成羥甲基類產(chǎn)物，轉(zhuǎn)變成苯環(huán)上氧化產(chǎn)物8為主。
又如安替比林9的主要代謝是3位上的甲基被氧化成羥甲基10，只有少量的N-脫甲基代謝物；而3位上甲基被氘代甲基取代后11，發(fā)生N-脫甲基代謝生成化合物12成為主要途徑，3位甲基氧化的產(chǎn)物變成次要代謝產(chǎn)物14。
阻止藥物異構(gòu)化失活
藥物分子中某些部位的氫比較活潑，可能會通過異構(gòu)進行手性中心的S和R構(gòu)型進行轉(zhuǎn)化或烯醇互變，而對此類活潑的氫原子進行氘代化后則可在一定程度上減慢或阻止異構(gòu)化，從而延長該藥物在體內(nèi)的生物活性。例如Telaprevir是HCV-NS3蛋白酶抑制劑，分子中的S構(gòu)型酮酰胺結(jié)構(gòu)在較高的pH值下，會發(fā)生從S構(gòu)型到R構(gòu)型的異構(gòu)化，而R構(gòu)型的生物活性只有S構(gòu)型的1/30，故為了減少該藥在血液中的異構(gòu)化，將其手性中心的氫原子進行氘代化（13）后其體內(nèi)的穩(wěn)定性增加了1倍；又如去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑安非他酮（Bupropion）也會在血液中發(fā)生S構(gòu)型向R構(gòu)型的轉(zhuǎn)變，從而降低藥物的生物利用度，將其手性中心的氫原子進行氘代化后得到化合物14，其半衰期為原研藥的30倍?；衔?5對血液腫瘤和實體瘤具有一定的抑制作用，但極易發(fā)生異構(gòu)化，故只能將其外消旋體用于臨床，而DeuteRx制藥的研究人員將其手性中心進行氘代化后，得到了活性更高且穩(wěn)定的S構(gòu)型16。
前景
將新藥推上市場一直是很難的，而且會變得越來越難。因為前人已在那些容易開發(fā)的藥物靶標上進行了大量的工作。同時，新的科學和技術(shù)的突破還難以為新藥研制帶來實質(zhì)性幫助，試圖應用組合化學、蛋白質(zhì)組學和系統(tǒng)生物學來準確無誤地選擇藥物靶點至今并未取得令人十分滿意的結(jié)果。藥物監(jiān)管機構(gòu)如FDA提出了更為嚴格的新藥評價標準，使得開發(fā)新藥的成功率更低。在這種情況下，氘代化作為另一種藥物設(shè)計的策略將會給制藥公司打開一扇新的大門。顯然，氘代化藥物設(shè)計策略正逐步被廣泛接受，越來越多的制藥公司認識到它的好處，如減少藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)時間、降低風險和成本等。氘代化策略為發(fā)現(xiàn)新藥開辟了一條捷徑，及早抓住這一機遇且具有一定研發(fā)實力的公司將有機會實現(xiàn)更大的盈利。
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