抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate，ADC)是通過一個化學(xué)鏈接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸?shù)侥繕思毎小DCs藥物包含三個部分，分別為抗體、細胞毒活性藥物負荷和把兩者連在一起的linker，三者均對ADCs藥物的療效有著重要的作用和影響，理想的ADC藥物設(shè)計需要考慮合適的腫瘤抗原與抗體、恰當(dāng)?shù)倪B接抗體與細胞毒 藥物的linker和良好的細胞毒 藥物負載。
Figure 1: Elements of an Antibody-Drug Conjugate
[來源：https://www.collaborativedrug.com]
合適的腫瘤抗原與抗體
腫瘤細胞表面目標抗原的表達量，和正常細胞相比目標抗原表達差異的大小，藥物內(nèi)在化的比率，細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運途徑，以及是否能夠篩選到針對目標抗原的具有生物學(xué)活性的特異性抗體，均對ADC的設(shè)計和活性有著重要的影響。
Figure 2: Mechanism of action of ADCs
[來源：Scotti C, Iamele L, Vecchia L. ADCs : Targeted weapons against cancer[J]. Antibody Technol. J, 2015, 5.]
除了對其目標的專一性外，抗體應(yīng)具備良好的親和力，選擇性的積累在腫瘤部位并能夠持久保留。很少發(fā)表的數(shù)據(jù)來對ADC藥物的親和力進行詳細的闡明，大多數(shù)ADCs在0.1-1.0 nM的范圍內(nèi)都有KD值。一些對抗體的研究表明，異常高的親和力可能會阻礙抗體進入實體瘤，即所謂的"結(jié)合位點屏障"。
有效載荷（payload）
有效的載荷應(yīng)具有高度的藥效學(xué)作用，無免疫原性，通過修飾能與連接子結(jié)合，機制清晰。有效載荷應(yīng)該在小范圍內(nèi)具有細胞**作用，這樣就可以在細胞內(nèi)有限濃度的情況下將ADC分配到腫瘤組織中來殺死腫瘤細胞。在目前的臨床實驗中，超過65個ADCs中使用的細胞**化合物為海兔毒素10（耳他汀類藥物）衍生物或美登素類衍生物，它們是一種有效的抗有絲分裂微管蛋白抑制劑，或者是高細胞**的DNA破壞劑：如卡利切霉素，會導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂；duocarmycin，會導(dǎo)致DNA烷基化；PBD二聚物，會導(dǎo)致DNA交聯(lián)；IGNs，會導(dǎo)致DNA烷基化。
Linker
ADC的第三個重要組成部分是連接負載和抗體之間的linker。linker應(yīng)該在抗體循環(huán)中保持足夠穩(wěn)定，以利用抗體的藥物動力學(xué)特性將其負載的有效載荷帶入癌細胞。在早期的ADCs中使用的linkers在體內(nèi)的穩(wěn)定性有限，有效載荷的快速釋放導(dǎo)致了他們有限的治療指數(shù)，并導(dǎo)致副作用的情況，和標準的細胞**化療并沒有優(yōu)勢可言。對ADCs的興趣在使用新的linker即微管蛋白作用劑與抗體偶聯(lián)后得到恢復(fù)。
Linker分為兩類：一類是在細胞處理過程中不可分裂linker，另一類則是在ADC到達腫瘤后可分裂linker。對于不可分裂的連接體，在細胞內(nèi)釋放的最后的激活代謝物包括有效載荷和連接在抗體的氨基酸殘基上的所有元素，通常是賴氨酸或半胱氨酸殘余物，隨后和ADC連接的蛋白在溶酶體中完全降解。有效的溶酶體運輸成為該抗體的關(guān)鍵選擇標準及ADC設(shè)計中的靶點。可分裂的linkers在結(jié)構(gòu)上包含有效載荷和抗體上氨基酸附著部位之間的分裂位點。分裂機制包括酸性細胞內(nèi)的酸-不穩(wěn)定鍵的溶解，細胞內(nèi)蛋白酶或酯酶的酶解，以及通過細胞內(nèi)環(huán)境的還原作用對二硫鍵的破壞。這些機制可能在細胞內(nèi)的早期或晚期的核內(nèi)體中運作，而不需要對溶酶體的運輸有嚴格的要求。不同的linker-有效載荷釋放機制和最終代謝物的化學(xué)性質(zhì)是開發(fā)有效的、耐受良好的ADC的設(shè)計空間的一部分。例如，增加細胞**代謝物的疏水性可能會增加細胞膜上的傳輸速率，從而更有效地從溶酶體中釋放出釋放的有效載荷，并可能促進旁觀者的殺傷（圖1）。另外，增加細胞**代謝物的親水性，例如通過帶電基團，可以降低跨膜轉(zhuǎn)移的速度，從而增加細胞保留率，同時減少旁觀者效應(yīng)。
目前臨床發(fā)展的大多數(shù)ADCs都是通過抗體的內(nèi)源性賴氨酸或半胱氨酸偶聯(lián)而制備的，仔細控制平均的修改程度以產(chǎn)生3.5-4.0范圍內(nèi)的平均藥物抗體比率（DAR）。這一比率是在（a）盡量減少非共軛抗體數(shù)量和（b）高DAR下在混合物中避免出現(xiàn)異種的基礎(chǔ)上選擇的，這是由于更高的疏水性和更低的溶解度在生產(chǎn)中可能存在問題，并且可能導(dǎo)致差的藥代動力學(xué)屬性。最近，針對特定位點的偶聯(lián)，已經(jīng)開發(fā)出了多種遺傳、化學(xué)和酶法，可以使DARs達到2（或4），避免了抗體的底物過度修飾。這對于高強效和/或特別疏水性的有效載荷尤其有用，因為DARs>2對有效載荷是不利的。目前，臨床評估中大約有10個ADCs采用了這些方法。
當(dāng)前，ADCs藥物已經(jīng)成為全世界抗腫瘤研究熱點之一。要跟上世界新藥研發(fā)的步伐，國內(nèi)尤其是那些有實力的制藥公司必然要加入ADC藥物的研發(fā)潮流。盡管ADC研發(fā)的原理明確，影響影響ADCs藥物設(shè)計的關(guān)鍵因素盡人皆知，但技術(shù)和經(jīng)驗卻不是一朝一夕能積累和完成的，尤其接頭的設(shè)計幾乎是一門藝術(shù)，這就需要大量的資金保障和腦力投入。"路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索"，盡管前路漫漫，不失時機地去尋求正確方法以解決面臨問題，相信未來還是會有中國制藥公司走在ADC藥物研發(fā)的前沿。
來源：
1. Scotti C, Iamele L, Vecchia L. Antibody Technol. J, 2015, 5.
2. John M. Lambert and Anna Berkenblit. Rev. Med. 2018. 69:191-207.
作者簡介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)和進展，一點筆墨，一縷拙見，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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