作為2017年度癌癥治療領(lǐng)域的當(dāng)紅花旦，現(xiàn)如今的CAR-T細(xì)胞療法可謂是人盡皆知。但你聽(tīng)說(shuō)過(guò)CAR-Treg嗎？
針對(duì)免疫性疾病的CAR-Treg細(xì)胞療法
CAR-Treg，顧名思義，其實(shí)就是把CAR裝在了Treg細(xì)胞上，具體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制如下圖所示：
而就在近日，基因治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者Sangamo Therapeutics宣布，已同意以7200萬(wàn)歐元(8400萬(wàn)美元)現(xiàn)金交易收購(gòu)TxCell，因?yàn)楹笳唛_(kāi)發(fā)的嵌合抗原受體修飾的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(CAR-Treg)在治療免疫性疾病方面具有很大的潛力且處于領(lǐng)導(dǎo)者地位。
新聞一經(jīng)發(fā)布，TxCell股價(jià)大漲，漲幅超150%。
免疫性疾病市場(chǎng)大熱的Treg研究環(huán)境
相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年有100多萬(wàn)需要器官移植患者，其中30萬(wàn)左右的病人不做器官移植手術(shù)就有可能性命不保。但接受器官移植后，患者仍會(huì)面臨排斥反應(yīng)的巨大風(fēng)險(xiǎn)。例如，在肺移植中，手術(shù)后五年的死亡率高達(dá)40％至55％。而且相關(guān)研究表明，接受過(guò)器官移植的人群總體癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2.84倍，這很可能與為了促使移植器官被接受而使用有效的免疫抑制劑有很大關(guān)系。
另外，自身免疫性疾病的危害，更是不言而喻的，從很多方面來(lái)說(shuō)，甚至不亞于癌癥帶來(lái)的打擊。近年來(lái)，雖然該領(lǐng)域藥物的研發(fā)可謂取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但與此同步帶來(lái)的不良反應(yīng)多(如激素，免疫抑制劑)、費(fèi)用貴、無(wú)法根治等問(wèn)題，也如鯁在喉！
由此可見(jiàn)，移植排斥以及諸多自身免疫性疾病仍面臨著未滿足的醫(yī)療需求。于是，在CAR-T治療領(lǐng)域群雄割據(jù)的今日，蟄伏于歐洲一隅的一家小企業(yè)看準(zhǔn)市場(chǎng)，也開(kāi)始了上演寒巢迎金鳳的好戲。
細(xì)胞治療領(lǐng)域 CAR-Treg一枝獨(dú)秀
作為擁有臨床階段細(xì)胞療法，唯一一家將全部精力投在調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Tregs)的公司，TxCell一直致力于開(kāi)發(fā)嚴(yán)重炎癥和自身免疫性疾病的有效治療方式。而且與基于非特異性多克隆Treg的常規(guī)方法不同，TxCell專門(mén)開(kāi)發(fā)抗原特異性Treg。其中目前進(jìn)展最快的CAR-Treg候選產(chǎn)品為T(mén)X200(靶向人類白細(xì)胞抗原A2，HLA-A2)。
顯然，此次收購(gòu)為Sangamo帶來(lái)了一個(gè)即將進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化的CAR-Treg項(xiàng)目，公司計(jì)劃在2019年初在歐洲為T(mén)X-200申請(qǐng)I/II臨床試驗(yàn)，旨在對(duì)接受腎移植的患者進(jìn)行治療評(píng)估。目標(biāo)是通過(guò)用誘導(dǎo)針對(duì)外來(lái)抗原的耐受性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞填充移植器官周?chē)沫h(huán)境，從而誘導(dǎo)HLA-A2陽(yáng)性器官中HLA-A2陰性受體的耐受性。
也就是說(shuō)，TX-200療法或可減輕腎移植受者需要服用的免疫抑制藥物的負(fù)擔(dān)，并降低由于HLA抗原錯(cuò)配引起的排斥反應(yīng)。其中腎移植是主要的適應(yīng)癥，因?yàn)楂@得組織活檢是這種情況下的常見(jiàn)做法，但該治療也適用于其他實(shí)體器官移植。
除此之外，Sangamo還計(jì)劃將其鋅指核酸酶基因編輯技術(shù)(ZFN)與CAR-Treg平臺(tái)相結(jié)合，以開(kāi)發(fā)更安全、更有效的針對(duì)一系列免疫學(xué)和自身免疫疾病適應(yīng)癥的治療方法。而且2018年2月，Gilead旗下公司Kite已經(jīng)宣布和Sangamo達(dá)成全球合作，斥資31.6億，使用前者的鋅指核酸酶(ZFN)技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)下一代腫瘤學(xué)離體細(xì)胞治療。
Sangamo細(xì)胞療法副總裁Gary Lee表示：“在找到Txcell公司之前，我們已經(jīng)開(kāi)始建立內(nèi)部的Treg細(xì)胞工程化項(xiàng)目。”
目前，Sangamo計(jì)劃將Txcell的人員保留，將其作為歐洲的一個(gè)研究基地。
CAR-Treg專利及生產(chǎn)技術(shù)開(kāi)發(fā)
在此之前，Txcell公司在獲得英屬哥倫比亞大學(xué)(UBC)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)許可后開(kāi)始CAR-Treg細(xì)胞療法的開(kāi)發(fā)，這項(xiàng)專利是基于UBC外科教授Megan Levings和溫哥華的BC兒童醫(yī)院研究員的研究。
Levings實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的CAR-Treg，包含編碼結(jié)合HLA-A2的CAR的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，其中HLA-A2是實(shí)體器官移植中通常不匹配的抗原。第二代構(gòu)建體還包含CD28共刺激結(jié)構(gòu)域和CD-zeta信號(hào)結(jié)構(gòu)域。相關(guān)論文于2016年4月1日發(fā)表在《Clinical Investigation》期刊上，題為“Alloantigen-specific regulatory T cells generated with a chimeric antigen receptor。”
該研究小組在移植物抗宿主病(GVHD)小鼠模型中證明了治療概念的臨床前證據(jù)，與此同時(shí)，至關(guān)重要的是，研究表明了CAR構(gòu)建體介導(dǎo)的激活和增殖水平強(qiáng)于Treg細(xì)胞的內(nèi)源性T細(xì)胞受體。
而且目前，Txcell已開(kāi)發(fā)出一種強(qiáng)大、可擴(kuò)展的生產(chǎn)制造工藝，Boissel表示，該工藝與支持首批獲得批準(zhǔn)的CAR-T療法，Kymriah(tisagenlecleucel，諾華)和Yescarta(axicabtagene ciloleucel，吉利德/Kite的工藝相當(dāng)。在今年早些時(shí)候，Txcell已經(jīng)與總部位于瑞士巴塞爾的CMO Lonza Group Ltd.簽訂了制造協(xié)議。
對(duì)于其第一個(gè)CAR-Treg生產(chǎn)過(guò)程，TxCell已經(jīng)分離出一部分穩(wěn)定并顯示出強(qiáng)烈的抗炎活性的Treg細(xì)胞。盡管所篩選的Treg子集很少見(jiàn)，但TxCell已經(jīng)在兩周內(nèi)(后期生產(chǎn)質(zhì)量控制之前)成功生產(chǎn)了CAR-Treg細(xì)胞產(chǎn)品。
一旦執(zhí)行CMO合同協(xié)議，TxCell制造過(guò)程的轉(zhuǎn)移將會(huì)立即進(jìn)行。預(yù)計(jì)將于2018年第四季度提交啟動(dòng)首次臨床試驗(yàn)的監(jiān)管檔案。
在此，我們期待著CAR-Treg細(xì)胞療法能夠在后續(xù)的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出其針對(duì)免疫性疾病的強(qiáng)大潛力。
參考出處：
http：//www.bioworld.com/content/sangamo-moves-car-treg-space-through-84m-txcell-acquisition-0
https：//www.genengnews.com/gen-news-highlights/sangamo-looks-to-expand-into-car-treg-cell-therapies-with-txcell-acquisition/81256055
https：//www.sangamo.com/
https：//www.txcell.com/
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