自2014年Intercept的非酒精性脂肪肝炎（NASH）新藥Ocaliva IIb臨床研究取得優(yōu)異數(shù)據(jù)后，許多藥企參與到NASH的研發(fā)中，目前處于臨床III期試驗(yàn)中的新藥有：Ocaliva、Selonsertib、Cenicriviroc和Elafibranor，而其中Ocaliva和Selonsertib被認(rèn)為是首款獲批上市的主要競爭對手。
高血脂、高血糖、高血壓及肥胖等現(xiàn)代病很容易使肝 臟產(chǎn)生脂肪肝病變，形成非酒精性脂肪肝（NAFLD），而其中約20%會進(jìn)一步惡化為非酒精性脂肪肝炎（NASH），主要表現(xiàn)為肝 臟脂肪變性、炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變和肝纖維化增加。NASH的特征是"無聲無息"，病情晚期或惡化之前NASH患者可能感覺良好，常常不知道自己患有該病，但NASH會給很多患者帶來永久性損傷，包括肝硬化和肝功能受損。
近期NASH臨床研究的潮起潮落
盡管醫(yī)療需求迫切，然而迄今為止FDA尚未批準(zhǔn)任何藥物用于NASH治療。但自2014年Intercept的NASH新藥Ocaliva取得優(yōu)異的中期臨床數(shù)據(jù)后，許多藥企參與到NASH的研發(fā)中，目前已經(jīng)有4款新藥處于臨床III期研究中，回顧今年關(guān)于NASH的早期臨床試驗(yàn)的研究進(jìn)展，有坎坷也有收獲。
2018年8月10日，Gemphire Therapeutics宣布終止其Gemcabene的兒童性NAFLD臨床IIa期研究，由于最早接受Gemcabene治療的3名患者的肝 臟脂肪水平有所增加，研究人員認(rèn)為這與Gemcabene有關(guān)并對患者安全產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，Gemcabene在成人與兒童中的表現(xiàn)相差很大。此外，8月8日Gemphire表示FDA不同意其開展Gemcabene進(jìn)一步的長期臨床試驗(yàn)，直到安全性數(shù)據(jù)審查結(jié)束。同時(shí)就在上個月，Shire悄悄放棄其已處于臨床II期研究的新藥volixibat，這款藥物此前還曾經(jīng)獲得FDA的快速通道認(rèn)定，對于為什么終止volixibat的研發(fā)，Shire只字未提。
今年的首個國際非酒精性脂肪肝炎日，2018年6月12日，Galmed Pharmaceuticals宣布，其口服NASH療法Aramchol獲得了積極的IIb期臨床數(shù)據(jù)，滿足了FDA的監(jiān)管批準(zhǔn)終點(diǎn)，正準(zhǔn)備開展臨床III期試驗(yàn)。此前，6月初Madrigal Pharmaceuticals宣布評估NASH新藥MGL-3196的II期臨床試驗(yàn)獲得積極結(jié)果，目前也正在向臨床III期推進(jìn)MGL-3196。
角逐首款上市NASH藥物，Ocaliva or Selonsertib？
2014年，有報(bào)告指出全球NASH治療藥物市場的規(guī)模到2024年預(yù)計(jì)將超過300億美元，此外EvaluatePharme則預(yù)測全球NASH藥物的市場規(guī)模在2025年可以達(dá)到400億美元美元。當(dāng)丙肝市場已經(jīng)被占領(lǐng)并開始萎縮后，NASH市場被認(rèn)為是一片大有可為的天地，具有極大的市場潛力。
雖然現(xiàn)階段FDA和EMA均還未批準(zhǔn)用于治療NASH的新藥，但目前已有4款處于臨床III期的NASH新藥，并且將2019年上半年陸續(xù)揭曉研究結(jié)果，這4款新藥主要有：Intercept的Ocaliva、Gilead的Selonsertib、Allergan的Cenicriviroc以及Genfit的Elafibranor。上述這4款新藥中，Ocaliva和Selonsertib被認(rèn)為是最有可能最早上市的候選藥物。
（圖片來源于參考來源）
奧貝膽酸（Ocaliva，OCA）是由Intercept研發(fā)的一種法尼酯X受體（FXR）激動劑，可以提高胰島素敏感性、減少肝脂肪變、炎癥和纖維化，在此前的II期臨床試驗(yàn)中，治療組NAS評分下降2分的比例顯著高于安慰劑組，并且肝纖維化無惡化趨勢。
Selonsertib是由Gilead研發(fā)的ASK1抑制劑，其在AASLD 2016年會公布的數(shù)據(jù)顯示，NASH患者接受Selonsertib治療24周后，在肝 臟疾病嚴(yán)重程度多個評價(jià)指標(biāo)方面均表現(xiàn)出明顯改善。
Cenicriviroc（CVC）是由Alleragan開發(fā)的一種CCR2/CCR5趨化因子受體阻斷劑，能調(diào)節(jié)肝 臟炎癥反應(yīng)和肝纖維化之間的相互作用。在一項(xiàng)為期2年的IIb期國際多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中，289例成年NASH患者應(yīng)用了CVC，第一年的初步結(jié)果顯示該藥能改善肝纖維化程度而不加劇NASH，并且安全性良好。
Elafibranor是Genfit旗下的過氧化物酶體增殖物激活受體-α和受體-δ雙重受體激動劑，在安慰劑為對照IIb期臨床試驗(yàn)中，120mg/d的Elafibranor持續(xù)一年可以讓ITT人群NASH緩解且不伴肝纖維化惡化，活動期的進(jìn)展性NASH患者效果尤其顯著。
在一段時(shí)間內(nèi)，Intercept（Ocaliva）和Genfit（Elafibranor）是被外界認(rèn)為在NASH開發(fā)競賽中進(jìn)度最領(lǐng)先的兩家藥企，奧貝膽酸于2015年9月正式啟動III期臨床研究Regenerate，Elafibranor于2016年3月宣布III期RESOLVE-IT研究已正式入組第1例患者?；颊哒心际桥R床試驗(yàn)中的一個難題，2017年2月，Intercept與FDA溝通后將原來滿足中期分析條件的患者入組人數(shù)從1400人改為750人；2017年4月，Genfit也宣布其III期研究RESOLVE-IT患者招募進(jìn)度緩慢，預(yù)計(jì)將延遲4-6個月，需要2018年第一季度才能招滿1000病人。
要想成為First-in-class，III期臨床研究的時(shí)間跨度就變得很重要。Elafibranor在患者招募過程中就已經(jīng)有了延遲，此外Elafibranor的III期研究的給藥周期為68周，其關(guān)鍵性數(shù)據(jù)可能在2019年年末才能得到。雖然Ocaliva在患者招募中沒有受阻，卻具有72周的III期臨床試驗(yàn)周期，相較而言2016年10月獲批開展臨床III期研究的Selonsertib的給藥時(shí)間僅為48周。最后一個處于臨床III期Alleragan的Cenicriviroc，由于其一項(xiàng)兩年的II期研究某一終點(diǎn)未能達(dá)到，2017年經(jīng)過FDA細(xì)致審查后才開展III期臨床研究，2019年是否會III期研究結(jié)果還說不定。
綜上所述，首款獲批上市的NASH新藥只可能在Ocaliva和Selonsertib中產(chǎn)生。比較這兩種新藥，Ocaliva已經(jīng)獲批與熊去氧膽酸聯(lián)用治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）成人患者，具有一定的市場優(yōu)勢，但一項(xiàng)NASH II臨床試驗(yàn)中奧貝膽酸組發(fā)生瘙癢不良反應(yīng)的概率高于安慰劑（23% vs 8%）。
Gilead在肝病市場具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)除去正處于III期研究的Selonsertib外，Gilead還有兩款I(lǐng)I期候選藥物ACC抑制劑GS-0976和FXR激動劑GS-9674，這為后續(xù)開展NASH的組合療法做下鋪墊；在一項(xiàng)調(diào)查中當(dāng)醫(yī)生們還被問及Selonsertib對纖維化的快速改善將如何影響他們在Ocaliva和Selonsertib之間的選擇時(shí)，醫(yī)生們傾向于使用Selonsertib。如果保持與以往臨床研究類似的數(shù)據(jù)，當(dāng)Ocaliva和Selonsertib同時(shí)面對FDA的審查時(shí)，Selonsertib的勝算會更大些。
參考來源：Liver disease is set for its pivotal year
作者簡介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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