最近Sloan的一個科研小組在《自然生物技術》發(fā)表一項聯(lián)合CAR-T和PD-1抑制劑的研究結(jié)果。作者發(fā)明一種能表達小鼠和人PD-L抗體片段（單鏈可變區(qū)，scFv。小鼠為RMP1-14，人為E27）的CAR-T，分別針對兩種腫瘤抗原（淋巴瘤的CD19、卵巢癌的MUC16）。作者在同種、異種兩類小鼠模型中顯示這種PD-1/CAR-T一體療法比CAR-T與PD-1抗體復方效果一樣或者更好。CAR-T因為表達腫瘤抗原所以可以在腫瘤組織富集、分泌PD-1抗體，作者顯示分泌的PD-1抗體片段不僅可以保護這些CAR-T、也可以保護腫瘤組織內(nèi)其它T細胞，但基本不會逃逸到血液中。而CAR-T因為有了PD-1抗體保護也壽命更長、更有效對抗TME的免疫抑制。
藥源解析
CAR-T和PD-1抑制劑是過去10年新藥行業(yè)最重要的兩個技術進展，但盡管威力巨大也確實各有各的缺點。CAR-T目前只上市兩個血液腫瘤產(chǎn)品，在實體瘤雖然偶爾有成功報道如前年針對IL13R的腦瘤CAR-T、但尚無大規(guī)模有效的實體瘤CAR-T療法。一個主要原因是腫瘤TME的免疫抑制環(huán)境，除了免疫抑制細胞如TAM和Treg外也有細胞因子介導的免疫抑制如PD-L1。PD-1抗體雖然適應癥寬很多但多數(shù)腫瘤應答率在20%左右，一個重要因素是腫瘤TME里面缺少腫瘤特異T細胞。CAR-T需要在TME中對抗免疫抑制、而PD-1需要在TME中有足夠的腫瘤特異T細胞，這個技術一石二鳥、用一種設計解決了這兩個療法面臨的主要問題。
根據(jù)觀察角度不同這個技術即可看作CAR-T隨身帶了PD-1抗體作為保鏢、也可看做PD-1抗體配備了靶向遞送的CAR-T運輸車。在體外與腫瘤細胞共培養(yǎng)實驗中表達PD-1抗體的CAR-T殺傷力更強，分泌的抗體片段可以與旁觀表達PD-L1的T細胞結(jié)合。在體內(nèi)試驗中與PD-1抗體、CAR-T比較，這個表達PD-1抗體片段的CAR-T在不同腫瘤模型顯示更大生存優(yōu)勢，即使與二者的復方組合比也至少療效等同、在部分模型顯示優(yōu)勢。體內(nèi)實驗中這類CAR-T分泌的PD-1抗體片段也保護旁觀T細胞。雖然分泌的PD-1抗體可以在腫瘤組織內(nèi)部活動并與CAR-T以外的T細胞表面PD-1結(jié)合，但作者利用熒光標記檢測技術發(fā)現(xiàn)極少有抗體片段進入血液循環(huán)，所以與系統(tǒng)給藥的PD-1抗體比可能全身**更低。
作者雖然測定了這些抗體片段的結(jié)合力（nM水平）、但沒有公布有效濃度CAR-T分泌的PD-1抗體片段在腫瘤組織的內(nèi)藥物濃度，所以PK/PD有點疑問。但是注射CAR-T的小鼠對另一種不相干惡黑腫瘤（B16F10）也有殺傷作用說明分泌的PD-1抗體片段確實達到了治療濃度。另外血液中沒有檢測到抗體片段不知是否與該抗體片段穩(wěn)定性有關，因為其半衰期也沒有公布。文章最后說這個技術可以用在其它免疫療法如LAG-3、TIM-3、CTLA-4上，這不知是否會對以后專利申請有影響、無論誰開發(fā)這些技術。以前曾發(fā)生過因為有人嘴欠說某種結(jié)構改造顯然可以提高活性，結(jié)果后來真成藥了有人拿這句話作為證據(jù)打官司說該發(fā)明缺乏創(chuàng)造性。
這些研究結(jié)果如能在人體重復將是重要進展。靶向遞送抗癌藥物雖然是個熱門研究領域但真正能顯示能在腫瘤組織富集的遞送系統(tǒng)十分有限。我一直以為藥物即使真正遞送到腫瘤組織也會逃逸到外周，但今天這個研究顯示這種外逃至少對PD-1抗體片段很不顯著。CAR-T進入實體瘤還有脫組織**這個大問題，但如果解除免疫抑制能令部分實體瘤適合CAR-T治療也是重大進展。這個設計令PD-1、CAR-T這兩個重要技術取長補短、抱團取暖，即使只有部分能在臨床重復也是不錯的技術。
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