PD-1 (programmed death 1) 程序性死亡受體1，主要在激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞中表達的一種免疫檢查點受體，通過與癌細(xì)胞的PD-L1配體結(jié)合，抑制T細(xì)胞激活，從而導(dǎo)致免疫抑制。
PD-1阻斷劑也已經(jīng)被證明可以作為非小細(xì)胞肺癌 NSCLC的一線治療藥物提供臨床獲益。
目前只有10-30%的NSCLC患者對nivolumab藥物有效。研究表明高TMB (腫瘤突變負(fù)荷)和PD-L1表達都能增加NSCLC患者從PD-1抗體藥物受益的可能性。
但只有44.8%的PD-L1陽性NSCLC患者對pembrolizumab藥物一線治療有應(yīng)答反應(yīng)。
因此，對于那些PD-1和PD-L1阻斷抑制劑有應(yīng)答的患者來說，需要有新的預(yù)測生物標(biāo)志物提示他們應(yīng)該接受免疫治療。
某種程度上，這也能提示那些沒有任何臨床效益的患者，考慮是否還應(yīng)該繼續(xù)使用那些價格昂貴并有**的治療藥物。
實驗設(shè)計
在患者接受免疫治療之前，研究人員招募到142例NSCLC患者，這些患者在手術(shù)前都未曾接受過任何抗腫瘤治療。
EPIMMUNE Discovery
發(fā)現(xiàn)隊列(discovery cohort)招募了34例未經(jīng)過任何抗腫瘤治療的中晚期非小細(xì)胞肺癌患者。根據(jù)患者后期接受PD-1阻斷治療效果，分為持續(xù)臨床獲益組(n=10)和無持續(xù)獲益組(n=24)。
通過腫瘤組織DNA的Infinium MethylationEPIC Array 全基因組850K甲基化芯片分析，發(fā)現(xiàn)有301個CpGs的甲基化水平與NSCLC患者接受PD-1阻斷治療的臨床響應(yīng)顯著相關(guān)。
研究人員將這301個CpG位點作為EPIMMUNE epigenetic signature (EPIMMUNE 表觀基因組學(xué)標(biāo)記)
采用彈性網(wǎng)絡(luò)正則化邏輯回歸的監(jiān)督分類模型，可將所有患者預(yù)測成EPIMMUNE positive (治療有響應(yīng))和EPIMMUNE negative (治療無響應(yīng))兩組。
多元Cox回歸分析結(jié)果表明，在接受PD-1阻斷治療的NSCLC患者中，EPIMMUNE標(biāo)記是無進展生存率 (PFS)和整體生存率 (OS)的獨立預(yù)測指標(biāo)。
伴隨指標(biāo) 1：無論是腫瘤中還是基質(zhì)中，PD-L1表達和CD8細(xì)胞的存在，都與34例患者的PFS和OS沒有顯著相關(guān)性。
伴隨指標(biāo) 2：對其中22例腫瘤組織進行全外顯子測序，結(jié)果表明：高TMB組與低TMB組患者的PFS和OS沒有差別。
小結(jié)
EPIMMUNE positive組患者比EPIMMUNE negative患者有更長的無進展生存和整體生存時間；而且與PD-L1表達和CD8狀態(tài)，以及TMB無關(guān)。
EPIMMUNE Validation
仍然通過Infinium MethylationEPIC Array 全基因組850K甲基化芯片檢測方法，進一步研究EPIMMUNE標(biāo)記是否還能區(qū)分驗證隊列 (validation cohorts)中47例接受PD-1抗體治療NSCLC患者的臨床結(jié)果。
在接受抗PD-1治療的47例驗證隊列中，EPIMMUNE positive標(biāo)記的NSCLC患者可顯著改善疾病無進展生存期，但與提高整體生存率卻關(guān)聯(lián)不顯著。
小結(jié)
對于接受PD-1阻斷治療的NSCLC驗證隊列患者，EPIMMUNE標(biāo)記是無進展生存率 (PFS)的獨立預(yù)測指標(biāo)。
EPIMMUNE TCGA
繼續(xù)分析這些EPIMMUNE標(biāo)記是否也適用于TCGA數(shù)據(jù)庫中的NSCLC隊列
由于TCGA收錄的是450K甲基化芯片數(shù)據(jù)，只含有EPIMMUNE標(biāo)記301個CpG位點中的146個CpG位點，稱作EPIMMUNE-TCGA標(biāo)記
EPIMMUNE-TCGA標(biāo)記仍然能夠預(yù)測臨床反應(yīng)，無進展存活率，以及發(fā)現(xiàn)隊列中使用抗PD-1治療NSCLC患者的整體生存率。
但發(fā)現(xiàn)EPIMMUNE-TCGA標(biāo)記與TCGA NSCLC患者的整體生存率無關(guān)。
小結(jié)
這些結(jié)果切實加強了表觀基因組學(xué)標(biāo)記的作用，并可作為一種抗PD-1治療方法的特定預(yù)測生物標(biāo)志物。
FOXP1 Marker Validation
在EPIMMUNE標(biāo)記的301個CpGs中，191個位點與已知的編碼基因相關(guān)。綜合考慮調(diào)控區(qū)域內(nèi)所有CpG位點的統(tǒng)計學(xué)差異和生物學(xué)合理性等因素，研究人員選擇FOXP1基因作為最理想的DNA甲基化標(biāo)記物。
FOXP1的未甲基化狀態(tài)，在發(fā)現(xiàn)隊列中與無進展生存時間延長有顯著相關(guān)性，而在驗證隊列中卻與整體生存期延長有顯著相關(guān)性。
采用焦磷酸測序的方法，對61例接受PD-1阻斷治療的NSCLC患者的腫瘤組織進行FOXP1甲基化水平檢測。
發(fā)現(xiàn)FOXP1未甲基化狀態(tài)與無進展生存率相關(guān)，F(xiàn)OXP1低甲基化與整體存活率相關(guān)；FOXP1甲基化狀態(tài)與TCGA中沒有接受免疫治療的NSCLC患者整體生存率無相關(guān)性。
小結(jié)
多元Cox回歸分析結(jié)果表明，在接受PD-1阻斷治療的NSCLC患者中，F(xiàn)OXP1未甲基化狀態(tài)是無進展生存率 (PFS)和整體生存率 (OS)的獨立預(yù)測指標(biāo)。
總結(jié)
這項研究建立了一種DNA甲基化分析的預(yù)測性工具，用于預(yù)測哪些NSCLC患者能從PD-1抗體治療中獲得臨床療效。這項試驗還需要進行更多的后續(xù)研究，以確定這個方法是否能夠預(yù)測腫瘤患者對其他免疫相關(guān)蛋白藥物的治療反應(yīng)，如PD-L1和CTLA-4。
盡管仍需要更多的前瞻性臨床研究來確定EPIMMUNE標(biāo)記的真正價值，但該項試驗鑒定到的表觀遺傳學(xué)生物標(biāo)志物有助于挑選出那些適合接受免疫治療的患者，以及在特定腫瘤類型研究和籃子臨床試驗中，針對特定的腫瘤內(nèi)細(xì)胞亞群進行評估
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