8月15日，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）主任Francis S. Collins博士和美國FDA局長Scott Gottlieb博士在《The New England Journal of Medicine》（新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志）發(fā)表聯(lián)合署名文章，闡述NIH和FDA對治療人類疾病的基因療法監(jiān)管政策的變化趨勢，以適應(yīng)基于基因療法、基因編輯等新興生物技術(shù)的醫(yī)療產(chǎn)品的上市管理新需求。在今天的這篇文章中，藥明康德微信團隊也將為各位讀者整理分享這些新政策的具體內(nèi)容。
為促進安全有效的人類基因療法上市，美國NIH和FDA提議作出新的努力，鼓勵在這一迅速發(fā)展的領(lǐng)域取得進一步發(fā)展。
50年前，隨著重組DNA技術(shù)取得開創(chuàng)性進展，我們首次認識到直接改變?nèi)祟惢虻臐摿?。在對這項技術(shù)的倫理、法律和社會影響進行激烈討論之后，NIH在1974年成立了重組DNA咨詢委員會（Recombinant DNA Advisory Committee， RAC）。RAC最初的使命是對于使用操縱核酸的新興技術(shù)開展的研究，向NIH主任提供建議——這一使命后來擴大到涵蓋對人類基因治療方案的審查和討論。1990年，F(xiàn)DA批準了美國首個人類基因療法試驗，在馬里蘭州貝塞斯達的NIH臨床中心進行，治療腺苷脫氨酶缺乏癥的兒科患者。
盡管一開始沒發(fā)生重大的安全性問題，但在20世紀90年代，許多關(guān)于基因治療安全性和有效性的問題仍未得到解答。1999年，在一項關(guān)于鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥基因療法的安全性臨床研究中，發(fā)生名為Jesse Gelsinger的患者因為免疫過激反應(yīng)而死亡的事件，基因療法帶來的未知引發(fā)了公眾的極大關(guān)注。這一不幸的死亡案例導(dǎo)致政府對這一領(lǐng)域進行更仔細的審查，更加注重公開對話和加強監(jiān)管。
從那時起，在政府機構(gòu)、學(xué)術(shù)機構(gòu)和贊助機構(gòu)的支持下，開展了大量與基因治療相關(guān)的科學(xué)研究。這些投入增加了對疾病的基本生物學(xué)、基因遞送的方法以及潛在不良事件的了解。在安全預(yù)防措施改進以及基因轉(zhuǎn)移效率和遞送方面也都取得了長足進步。
隨著科學(xué)的進步，這些創(chuàng)新能力的應(yīng)用，基因治療從最早期的試驗中產(chǎn)生部分效果，發(fā)展到在臨床中產(chǎn)生可測量的益處。2017年，F(xiàn)DA批準了首批三種基因治療產(chǎn)品在美國上市。兩種是基于細胞的基因療法——嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）——在臨床試驗中表現(xiàn)出了對抗癌癥的顯著療效。第三種是首個獲批的體內(nèi)給藥的基因治療產(chǎn)品，治療RPE65基因突變引起的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良癥，也是首個針對特定基因疾病的藥物。鑒于該領(lǐng)域的快速發(fā)展，以及考慮到FDA目前收到的基因治療研究新藥申請（IND）超過700個，我們可以期待基因療法會成為未來疾病的主要治療手段。
盡管我們還需要深入了解基因療法技術(shù)的安全性和有效性，但目前已有許多有前景的新方法在不斷涌現(xiàn)。例如，基因組編輯的出現(xiàn)為治療具有挑戰(zhàn)性或不能用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)解決的疾病開辟了新的可能性。使用鋅指核酸酶（ZFNs），轉(zhuǎn)錄激活樣因子核酸酶（TALENs）和大范圍核酸酶編輯基因的能力已經(jīng)有數(shù)十年歷史。但5年前，隨著CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展，基因編輯領(lǐng)域取得了巨大飛躍。目前已經(jīng)有了首個ZFNs基因組編輯方法治療亨特綜合征的體內(nèi)臨床試驗，也有臨床試驗正在探索CRISPR-Cas9和TALENs基因編輯方法用于T細胞免疫治療。估計很快就會有第一個治療鐮狀細胞病的臨床試驗。
隨著基因療法的不斷變化，美國聯(lián)邦政府也必須建立相應(yīng)的監(jiān)管措施。多年來，隨著我們對基因療法科學(xué)進展及風(fēng)險的了解不斷增加，監(jiān)管系統(tǒng)也發(fā)生變化（見下圖時間軸）。例如，在Gelsinger去世后，NIH和FDA合作開發(fā)了基因修飾臨床研究信息系統(tǒng)（Genetic Modification Clinical Research Information System， GEMCRIS），該數(shù)據(jù)庫旨在跟蹤基因治療產(chǎn)品，監(jiān)測該領(lǐng)域的趨勢，并開設(shè)面向公眾的網(wǎng)站提供信息透明度。2018年7月，F(xiàn)DA發(fā)布了一套與基因治療相關(guān)的指導(dǎo)文件草案，就某些領(lǐng)域的制造問題、長期隨訪和臨床開發(fā)路徑提出了新的指導(dǎo)意見，涉及血友病、眼科適應(yīng)癥和罕見病。
不過，要安全地推動基因療法發(fā)展還需要更多的改革，現(xiàn)在正是重新評估美國基因療法試驗監(jiān)管制度的適當(dāng)時機。NIH、FDA和研究機構(gòu)都采取了加強監(jiān)管的行動，其中也出現(xiàn)了一些重復(fù)工作。例如，在提交初始議定書、年度報告、修正案和嚴重不良事件報告方面出現(xiàn)了大量重復(fù)。最初，這些重復(fù)——不影響其他生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域——被視為統(tǒng)一的報告，使FDA能夠在與申辦者保密的同時進行監(jiān)管，并使NIH保持研究的透明度。但ClinicalTrials.gov的干預(yù)，使公共和私人贊助進行的許多基因治療試驗變得很透明。
在FDA和NIH的管理層看來，現(xiàn)在已經(jīng)沒有足夠的證據(jù)表明基因治療的風(fēng)險完全獨特和不可預(yù)測——或者說該領(lǐng)域仍然需要特殊的監(jiān)管，比如落在我們現(xiàn)有的安全監(jiān)管框架之外。雖然科學(xué)和安全挑戰(zhàn)仍然存在——提高基因轉(zhuǎn)移和基因編輯效率，解決免疫反應(yīng)和細胞因子釋放綜合征，以及基因編輯、遞送和脫靶效應(yīng)，但是每個研究領(lǐng)域都會面臨獨特的挑戰(zhàn)。即使我們對基因療法的理解有所進步，醫(yī)療產(chǎn)品的總體安全監(jiān)管框架也會不變。用來解決其他科學(xué)領(lǐng)域的管理方法也非常適合基因治療。
事實上，NIH已經(jīng)開始把基因療法整合到現(xiàn)有的監(jiān)管系統(tǒng)中，改變NIH關(guān)于重組或合成核酸分子研究的指南，并修改RAC的作用。2013年，NIH要求美國醫(yī)學(xué)研究所評估RAC對基因治療方案的審查，2016年，NIH采取評估建議，將RAC審查限制在引發(fā)特殊問題的人類基因治療方案。自從這一變化生效以來，NIH判定275個協(xié)議中只有3個需要RAC審查。
2018年8月17日《Federal Register》提出的變更中，NIH和FDA希望通過進一步限制NIH和RAC在評估基因治療方案和審查其安全性信息方面的作用，從而減少重復(fù)的監(jiān)管負擔(dān)。具體而言，將不再要求RAC對人類基因治療方案進行審查。此外，還將修訂機構(gòu)生物安全委員會（Institutional Biosafety Committees）的職責(zé)，這些委員會對這類研究進行地方性監(jiān)管，確保對人類基因治療方案的審查與對NIH指南中其他研究的審查相一致。這樣的精簡也會適當(dāng)?shù)貙IH指南的重點放在實驗室生物安全上。
因此，我們有望恢復(fù)RAC創(chuàng)立的**。其最初的目標(biāo)就是向NIH主任提出關(guān)于新興生物技術(shù)的科學(xué)、安全和倫理方面的建議。隨著重組DNA領(lǐng)域之外的其他新生物技術(shù)的不斷出現(xiàn)，RAC的作用必須變化。
NIH想把RAC作為當(dāng)今新興生物技術(shù)的顧問委員會，如基因編輯，合成生物學(xué)和神經(jīng)科技，同時希望確保其透明度。NIH和FDA期待與所有的利益相關(guān)者合作來實施這些改變。我們有共同的目標(biāo)：推進科學(xué)和人類健康，加速提供安全有效的基因療法，以及未來生物技術(shù)可能帶來的許多有前景的新醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。
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