杜氏肌營養(yǎng)不良癥
杜氏肌營養(yǎng)不良是一種X染色體隱性遺傳疾病，主要發(fā)生于男孩。據(jù)統(tǒng)計，全球平均每3500個新生男嬰中就有一人罹患此病?；颊咭话阍?-5歲開始發(fā)病,最早表現(xiàn)出進(jìn)行性腿部肌無力，導(dǎo)致不便行走，至青少年時期便失去行走能力，30歲左右就會因心力衰竭而被迫戴上呼吸器，直至最終導(dǎo)致死亡。目前對于DMD尚無有效療法。
這一疾病是由于編碼dystrophin的DMD基因的突變所引起，前者是一種對肌肉功能至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。盡管科學(xué)家?guī)资昃椭罓I養(yǎng)不良蛋白基因的缺陷是致病原因，但一直沒有研發(fā)出有效療法。如果使用CRISPR－Cas9這一方法在人類試驗中證明有效，或能從根本上改變DMD患者的疾病情況。
CRISPR－Cas9技術(shù)
西南大學(xué)的研究團(tuán)隊在四只狗身上應(yīng)用了CRISPR－Cas9技術(shù)，這些狗均有DMD患者最常見的突變類型。它們使用一種無害的病毒——腺相關(guān)病毒( AAV )將CRISPR基因編輯成分傳遞給外顯子51號。外顯子51是構(gòu)成dystrophin基因的79個外顯子之一，西南大學(xué)分子生物學(xué)家、通訊作者Eric Olson博士及其同事發(fā)現(xiàn)，當(dāng)外顯子45-50號區(qū)域出現(xiàn)問題時，會影響到相鄰的51號外顯子出現(xiàn)問題，進(jìn)而影響機體功能。
在干預(yù)后的大約兩個月內(nèi)，狗全身的肌肉組織中產(chǎn)生了更多的dystrophin，缺失的蛋白質(zhì)在全身肌肉組織中得到恢復(fù)，包括心臟92 %的矯正和膈肌（呼吸所需的主要肌肉）58 %的矯正。
而通常在DMD人群中，dystrophin幾乎是不存在的。這項研究證明CRISPR可用于在實驗室中治療嚙齒類動物和人體細(xì)胞中的DMD，這是首次在大型哺乳動物中獲得成功。圖像顯示的是健康橫膈肌中的肌營養(yǎng)不良蛋白(左)，患有DMD的狗中沒有肌營養(yǎng)不良蛋白(中間)，以及用CRISPR治療的狗中肌營養(yǎng)不良蛋白的恢復(fù)(右側(cè))。
重要意義
“我們的策略不同于其他治療DMD的方法，因為它編輯了導(dǎo)致疾病的突變，并修復(fù)了營養(yǎng)不良蛋白的正常表達(dá)，”該項研究的主要作者兼Olson博士實驗室分子生物學(xué)助理講師Leonela Amoasii博士說，“但是在臨床上使用這種藥物之前，我們還有更多的工作要做。”
在這項研究中，通過使用單切基因編輯技術(shù)將肌肉和心臟組織中的營養(yǎng)不良蛋白恢復(fù)到正常水平的92%。令人興奮的是，科學(xué)家曾估計將dystrophin蛋白表達(dá)恢復(fù)到15%就會有很明顯的治療效果。
該實驗室接下來將進(jìn)行更長期的研究，以測量營養(yǎng)不良蛋白水平是否保持穩(wěn)定，并確保基因編輯沒有副作用。Olson博士希望，除了狗之外，下一步是一項臨床試驗，這將是西南大學(xué)基因治療中心在未來幾年為解決眾多致命的兒童疾病而計劃開展的幾項試驗之一。
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