國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications（《自然-通訊》）在線發(fā)表中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院裴端卿和舒曉東研究團(tuán)隊關(guān)于斑馬魚研究的最新成果“Deficiency in class III PI3-kinase confers postnatal lethality with IBD-like features in zebrafish”。該研究利用斑馬魚突變體模擬了炎癥性腸病的部分表型，并且結(jié)合體外細(xì)胞3D培養(yǎng)結(jié)果解釋其發(fā)病機(jī)制。
炎癥性腸病是一類消化系統(tǒng)產(chǎn)生的自身免疫性疾病的總稱，主要包括克羅恩氏病和潰瘍性腸炎等，患者主要集中在北美、北歐以及澳大利亞等西方國家。2016年，美國的炎癥性腸病患者超過300萬，而國內(nèi)的發(fā)病率為3.3/100，000，呈現(xiàn)低齡化趨勢、逐年升高的趨勢。臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、貧血等癥狀，患者遭受了嚴(yán)重的身心折磨，然而目前對其發(fā)病機(jī)理的研究尚處于探索階段。
斑馬魚是一種熱帶魚，身體延長而略呈紡錘形，頭小而稍尖，吻較短，全身布滿多條深藍(lán)色縱紋，與銀白色或金黃色縱紋相間排列紋路比較有條理，在水族箱內(nèi)成群游動時猶如奔馳于非洲草原的斑馬群，故此得斑馬魚之美稱。斑馬魚早期胚胎體外發(fā)育、產(chǎn)卵量高，和人類基因有著87%的高度同源性，被廣泛用于發(fā)育研究以及藥物篩選。斑馬魚作為模式生物的優(yōu)勢很突出，這意味著其實驗結(jié)果大多數(shù)情況下適用于人體。
斑馬魚腸道早期發(fā)育與高等動物類似，因此也是炎癥性腸病研究的理想模型之一。本研究利用基因編輯技術(shù)獲得了兩種pik3c3突變品系。通過組織學(xué)、分子生物學(xué)以及電鏡檢測，研究人員確定了突變體中腸道炎癥的基本表型。機(jī)理方面的研究表明，腸道炎癥反應(yīng)的激活不是微生物以及外界環(huán)境所引起的，而是腸道上皮細(xì)胞自主性損傷從而招募大量的中性粒細(xì)胞所導(dǎo)致的，這是與已知的斑馬魚腸道炎癥模型的區(qū)別。
為了確定突變體致死的根本原因是否是免疫系統(tǒng)的缺陷，科研人員決定在培養(yǎng)皿中研究“干凈的腸道”。Caco2細(xì)胞系是人源結(jié)腸癌細(xì)胞，當(dāng)在培養(yǎng)皿底部鋪一層Matrigel時，5天以后就能形成類似腸腔的“甜甜圈”結(jié)構(gòu)。在該體系下抑制PIK3C3的表達(dá)，也會導(dǎo)致細(xì)胞連接的破壞。體外模型進(jìn)一步證明，上皮結(jié)構(gòu)的破壞是上皮細(xì)胞自主性的。此外，研究團(tuán)隊利用斑馬魚發(fā)現(xiàn)了多個囊泡運(yùn)輸?shù)鞍自谠缙诎l(fā)育過程中的作用。PIK3C3也通過其催化產(chǎn)物磷酸肌醇 3-磷酸（PI3P）調(diào)控體內(nèi)的囊泡運(yùn)輸?shù)冗^程。
本研究既完善了磷酸肌醇（PI）代謝產(chǎn)物在腸道炎癥方面的作用，也為炎癥腸病的藥物篩選提供了新的平臺。目前，僅有部分藥物能夠緩解炎癥性腸病癥狀，使得患者進(jìn)入緩解期。本研究中的腸道自主性炎癥模型對藥物靶點的篩選具有推動作用。
廣州生物院-中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生趙紹陽和廣州生物院夏建紅為論文共同第一作者，裴端卿研究員和舒曉東研究員為通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重大科學(xué)研究計劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項及廣東省科技計劃項目等經(jīng)費資助。
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