化合物結(jié)構(gòu)最終以鹽型狀態(tài)上市，往往可以改善藥物游離狀態(tài)下部分理化性質(zhì)數(shù)據(jù)，這也是大多數(shù)創(chuàng)新藥物研發(fā)工作的一部分。但，在已報(bào)道化合物的基礎(chǔ)上，僅僅通過(guò)更改鹽型，即可得到一個(gè)1類(lèi)新藥，并已發(fā)展到國(guó)內(nèi)NDA狀態(tài)，這樣的例子在現(xiàn)實(shí)中并不多，畢竟原研公司遺漏一個(gè)更優(yōu)的鹽型，往往不太可能。而就是這樣的極小概率事件，恒瑞抓住了，這個(gè)產(chǎn)品就是當(dāng)前處于NDA狀態(tài)并獲得國(guó)內(nèi)優(yōu)先審評(píng)資格的甲苯磺酸瑞馬 唑 侖！
1. 甲苯磺酸瑞 馬 唑 侖簡(jiǎn)介
瑞馬 唑 侖，由德國(guó)Paion公司開(kāi)發(fā)，是一種短效GABAa受體激動(dòng)劑，是苯二氮卓類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。
甲苯磺酸瑞馬 唑 侖，是江蘇恒瑞研發(fā)的瑞馬 唑 侖成鹽化合物，相比瑞馬 唑 侖具有更高的穩(wěn)定性，已經(jīng)在中國(guó)提交上市申請(qǐng)，用于患者的靜脈**、鏡檢時(shí)鎮(zhèn)痛、術(shù)前**和ICU鎮(zhèn)靜。
2. 同靶點(diǎn)藥物介紹
甲苯磺酸瑞馬唑侖同靶點(diǎn)上市藥物已達(dá)到74個(gè)，NDA申請(qǐng)狀態(tài)3個(gè)，臨床III期品種11個(gè)，臨床II期品種15個(gè)，臨床I期品種27個(gè)，撤市藥物4個(gè)（分別為復(fù)方鹽 酸阿 米 替 林/氯 氮 ?、丁 巴 比 妥、阿 吡 坦、甲 喹 酮）。臨床狀態(tài)方面，處于進(jìn)行中的24項(xiàng)，無(wú)進(jìn)展10項(xiàng)，終止28項(xiàng)。
中國(guó)1類(lèi)新藥方面，研發(fā)最為靠前的即為江蘇恒瑞的甲苯磺酸瑞馬 唑 侖。其后，III期臨床產(chǎn)品分別為Paion Pharma/宜昌人福藥業(yè)的苯磺酸瑞馬 唑 侖（這個(gè)很有意思?。?、海思科的HSK-3486；II期臨床產(chǎn)品為D-Pharm/江蘇恩華藥業(yè)DP-VPA；I期臨床產(chǎn)品分別為蘇州滬云的SPT-07A 、蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥/中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所/上海特化醫(yī)藥科技的TPN102。
3. 重要里程碑事件
2013年4月，甲苯磺酸瑞馬 唑 侖獲得中國(guó)化藥1.1類(lèi)臨床批件。
2013年10月，甲苯磺酸瑞馬 唑 侖臨床I期研究啟動(dòng)。
2017年5月，甲苯磺酸瑞馬 唑 侖獲CFDA批準(zhǔn)，進(jìn)入Ⅲ期臨床。
2018年3月，甲苯磺酸瑞馬 唑 侖在中國(guó)申報(bào)生產(chǎn)。
2018年4月，CFDA將此藥納入優(yōu)先審評(píng)。
4. 列入優(yōu)先審評(píng)
2018年4月，根據(jù)總局《關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕126號(hào)），CDE組織專(zhuān)家對(duì)申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行了審核論證，其中江蘇恒瑞的甲苯磺酸瑞馬 唑 侖選理由為“與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢(shì)”。
5. 甲苯磺酸瑞馬唑侖詳細(xì)注冊(cè)史
2012年6月，食藥監(jiān)總局承辦恒瑞遞交的1類(lèi)新藥臨床申請(qǐng)（IND），次年獲批；后分別于2014年11月、2016年5月、2016年12月，遞交過(guò)補(bǔ)充申請(qǐng)；2018年3月，總局承辦該品種的NDA申請(qǐng)。
6. 藥理、臨床信息情況
江蘇恒瑞對(duì)于產(chǎn)品甲苯磺酸瑞馬 唑 侖的信息披露，相對(duì)不多；其臨床適應(yīng)癥主要針對(duì)胃鏡、結(jié)腸鏡的鎮(zhèn)靜**，詳細(xì)信息見(jiàn)下表。而從原研瑞馬 唑 侖的相關(guān)報(bào)道中可知，瑞馬 唑 侖是結(jié)合了咪 達(dá) 唑 侖的安全性與異丙酚（丙泊酚）的有效性，但游離堿穩(wěn)定性較差，成藥性不高。而江蘇恒瑞在瑞馬 唑 侖的基礎(chǔ)上，使用甲苯磺酸鹽，而非原研公司的苯磺酸鹽，**相對(duì)降低，故相對(duì)而言，臨床安全性更高。
7. 合成信息
通過(guò)查詢(xún)，專(zhuān)利WO2011032692A1、US7473689B2
8. 小結(jié)
直至截稿，筆者也還是帶著一定的懷疑。雖然，甲苯磺酸瑞馬 唑 侖的NDA乃至上市之路依舊在繼續(xù)當(dāng)中，但這樣一個(gè)沒(méi)有化合物專(zhuān)利的“新藥”，僅僅憑借鹽型專(zhuān)利作為第一道防線(xiàn)，總感覺(jué)防守有些過(guò)于簡(jiǎn)單，如果真是個(gè)好藥，強(qiáng)仿似乎不難。不過(guò)，再仔細(xì)一想，當(dāng)前已上市的國(guó)內(nèi)1類(lèi)新藥，有些也是沒(méi)有化合物專(zhuān)利，甚至沒(méi)有第二道晶型專(zhuān)利，僅僅有適應(yīng)癥專(zhuān)利，最終不但獲批上市，且目前銷(xiāo)售情況也還是可以的，具體品種感興趣的朋友可以查一下。當(dāng)然，也有可能是因?yàn)閾碛兄鴱?qiáng)大的銷(xiāo)售能力以及**市場(chǎng)占比狀態(tài)，恒瑞并不擔(dān)心產(chǎn)品的未來(lái)走勢(shì)以及對(duì)手的競(jìng)爭(zhēng)。接下來(lái)，能否獲批or未來(lái)之路如何？相信依然是件很有意思的事情！
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