金斯瑞生物科技受閻火研究消息影響，暴跌蒸發(fā)80億市值，又復漲11.47%，顯現(xiàn)出市場對于CAR-T即視作為“洪水猛獸”又充滿期待。相較于本土研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，國外已經(jīng)上市的CAR-T產(chǎn)品有著更小的不確定性，而伴隨諾華牽手西比曼生物，海外CAR-T領域的“領頭羊”已悉數(shù)到場，CAR-T中國競爭“山雨欲來風滿樓”。
CAR-T領域“領頭羊”之二的Kite Pharma和Juno Therapeutics 相繼以成立合資公司復興凱特及藥明巨諾的方式搶灘登陸中國，另一頭“領頭羊”諾華也終于按奈不住，伺機而動。
2018年9月27日，諾華公司與西比曼生物科技集團（CBMG）宣布達成戰(zhàn)略許可和合作協(xié)議，為中國患者在華生產(chǎn)制造CAR-T細胞治療藥物。具體而言，西比曼生物將負責在中國生產(chǎn)和供應CAR-T細胞治療藥物Kymriah。諾華公司則擁有Kymriah營銷許可的獨家權利，并將主要負責中國的分銷、產(chǎn)品注冊及商業(yè)化方面的工作。
“與諾華公司的此次合作反映了我們的共同承諾，將上市的CAR-T細胞療法Kymriah帶給需求患者人數(shù)位居全球之首的中國。Kymriah目前是一種獲得美國、歐盟和加拿大批準，用于兩種難以治療的癌癥創(chuàng)新治療方案，”CBMG首席執(zhí)行官劉必佐表示，“我們希望與諾華公司一起，為中國患者帶來首例CAR-T細胞療法。此外，我們還繼續(xù)專注于開發(fā)CBMG的一系列免疫腫瘤資產(chǎn)。”
在達成許可和合作協(xié)議后，西比曼生物將以每股27.43美元的價格向諾華公司出售約9%的股權，并獲得4000萬美元的股權收購款。諾華借助于持有西比曼生物股權，形成了在推進CAR-T產(chǎn)品的利益協(xié)同。
Kymriah為諾華旗下細胞治療“明星”藥。2017年8月30日，美國FDA首度批準Kymriah用于治療25歲以下、難治性或兩次或多次復發(fā)的B細胞前體急性淋巴細胞白血病患者，Kymriah也就此成為全球首個獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。2018年5月2日，F(xiàn)DA又批準了Kymriah用于治療第二個適應癥，即治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者(先前接受過兩次或以上的系統(tǒng)治療)，Kymriah針對的患者群進一步擴大。
2017年12月22日，原國家食藥監(jiān)總局官網(wǎng)發(fā)布細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則通告，明確CAR-T等細胞治療產(chǎn)品按生物制藥的方式進行申報，并與國際的標準接軌。政策大環(huán)境的變化使得CAR-T細胞治療的公司從一、兩年前的幾百家，慢慢聚焦到數(shù)十家企業(yè)，而海外CAR-T企業(yè)也紛紛來搶灘中國市場。
此前曾經(jīng)統(tǒng)計，截至今年6月，國內(nèi)進行CAR-T的申報已達23個，其中包括19個CD19的靶點，這19個申請來自14家公司，而Kymriah所針對的靶點也為CD19，部分公司在CD19靶點免疫治療藥物的臨床研究進展方面已然占據(jù)了先機。
南京傳奇生物的LCAR-B38M在今年3月13日已經(jīng)成功搶得國內(nèi)首個CAR-T臨床批件。緊接著，6月27日，藥明巨諾旗下的CD19 CAR-T產(chǎn)品也獲得臨床批件。9月5日，復星凱特旗下的抗人CD19 靶向CAR-T 細胞注射液Yescarta也獲得了臨床試驗批件。在競爭對手的層層緊逼之下，作為全球CAR-T“鼻祖”的諾華也加緊了在中國的CAR-T領域布局。
西比曼生物是一家從事癌癥免疫療法和退行性疾病干細胞療法開發(fā)的臨床階段生物制藥本土公司，目前也有兩個CD19 CAR-T產(chǎn)品在臨床試驗批件申報中，諾華作為CAR-T領域的“領頭羊”，選擇與西比曼生物合作，能否拔得頭籌，在中國首先上市CAR-T產(chǎn)品？
1、成熟產(chǎn)品對接生產(chǎn)設施
從諾華與西比曼生物達成戰(zhàn)略協(xié)議的分工，能夠看出兩家公司的優(yōu)勢和側重：西比曼生物側重生產(chǎn)環(huán)節(jié)，將負責在中國生產(chǎn)和供應CAR-T細胞治療藥物Kymriah，而諾華則側重于銷售領域，將負責Kymriah未來在中國的分銷、產(chǎn)品注冊及商業(yè)化方面的工作。
這樣的分工背后有其考量。西比曼生物科技集團CEO劉必佐此前在接受采訪曾表示，CAR-T為復雜的治療領域，分成3個部分，首先是細胞構建，第二部分是生產(chǎn)，最后是臨床部分，三個部分缺一不可。細胞構建，就是通過基因工程的方法改造病人T細胞，使其表面表達能夠識別特異性靶點腫瘤抗原的特殊受體， T細胞可識別并結合腫瘤抗原，進而攻擊腫瘤細胞，目前最成熟的靶點就是CD19，各家都在布局，所以生產(chǎn)部分和臨床部分就顯得尤為重要。
而西比曼生物優(yōu)勢最突出的便是在生產(chǎn)部分和臨床部分，其生產(chǎn)設施的規(guī)模相當之大。官網(wǎng)披露的信息顯示，西比曼生物科技集團在上海、北京和無錫分別設有GMP生產(chǎn)設施，均符合國際標準且已通過原中國食品藥品監(jiān)督管理局授權認證機構的認證，其總面積占地7萬平方英尺（約6500平方米），年產(chǎn)細胞量能夠滿足1萬名癌癥患者和1萬名膝骨關節(jié)炎患者的治療需求。而與之相比，復星凱特去年年底在上海張江落成的細胞制備實驗室生產(chǎn)設施規(guī)模僅占地2000平方米，實驗室年生產(chǎn)細胞能力可滿足500名癌癥的臨床需要。
與此同時，西比曼生物在生產(chǎn)領域也和外部成熟企業(yè)進行了相當多合作。2017年4月，西比曼生物和GE合作在上海張江成立了聯(lián)合實驗室，攜手打造先進的自動化、工業(yè)化的細胞生產(chǎn)工藝體系，共同開發(fā)適應自體和異體細胞以及基因治療的個性化定制及可多元重組的先進配套生產(chǎn)工藝系統(tǒng)。當年11月，西比曼生物又和賽默飛共建聯(lián)合細胞治療技術創(chuàng)新與應用中心。值得注意的是，此前在美國，GE在CAR-T臨床試驗方面跟Kite進行過戰(zhàn)略合作，而賽默飛則為諾華旗下的Kymriah上市提供了技術支持。
而臨床領域，劉必佐在接受采訪時表示，西比曼生物與三家機構建立了合作關系，第一家是北京301醫(yī)院的血液學專業(yè)委員會副主任委員、北京市血液學專業(yè)委員會常務委員的于力教授，主要做白血病的臨床試驗；其次，選擇了和全國淋巴癌的組委、江蘇省人民醫(yī)院的主任李建勇教授合作；最后，選擇和上海同濟醫(yī)院一起做非霍奇金淋巴瘤（NHL）臨床試驗。
西比曼生物腫瘤免疫領域研發(fā)進展
與生產(chǎn)設施的大規(guī)模相對應，西比曼生物在腫瘤免疫領域的研發(fā)管線相也相當“雄心勃勃”。官網(wǎng)披露的信息顯示，西比曼生物在腫瘤免疫領域研發(fā)的產(chǎn)品達到了8個，但都處在臨床前研究階段。與之相比，諾華旗下則有成熟的CAR-T產(chǎn)品Kymriah，已經(jīng)在美國、加拿大及歐盟獲批上市，并在2018年上半年完成了2800萬美元的銷售額。
此前原CFDA負責審批細胞制品的有關專家曾表示，如果已經(jīng)在美國獲得批準上市的CAR-T療法，在臨床指征相同，同時生產(chǎn)一致的前提下，在安全性驗證上使用美國的臨床數(shù)據(jù)存在討論的空間，但是有效性的驗證必須在中國進行，驗證的過程可以參考美國。
這就意味著Kymriah這類成熟CAR-T產(chǎn)品想要快速經(jīng)過臨床試驗批準進入中國市場，好的生產(chǎn)設施必不可缺，因此西比曼生物和諾華的合作也不難理解。
此前，嫁接海外成熟的CAR-T產(chǎn)品如Yescarta進入中國，很多采取了建立合資公司的方式，比如復星凱特。而西比曼生物和諾華的合作則采用了股權合作的方式：西比曼生物將以每股27.43美元的價格向諾華公司出售約9%的股權，并獲得4000萬美元的股權收購款。
值得注意的是，西比曼生物從2013年到2017年連續(xù)5年時間凈利潤都為負數(shù)，而最近1期2018年半年報顯示，其凈利潤為-1768.25萬元。借助與諾華的合作，西比曼生物獲得4000萬美元的收購款，能夠暫時緩解業(yè)績層面的壓力。與此同時，股權合作的方式能夠使得西比曼生物和諾華的利益相一致，有利于未來雙方共同推進Kymriah在中國的上市及未來的商業(yè)化。
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