論文一：糾正成年小鼠的苯丙酮尿癥
來自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學院的研究團隊利用基因編輯技術糾正了導致成年小鼠肝 臟苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）的基因突變。
苯丙酮尿癥是一種常見的氨基酸代謝病，因為苯丙氨酸代謝途徑中的酶缺陷導致苯丙氨酸異常累積，最終引發(fā)智力低下、發(fā)育遲緩、皮膚濕疹等癥狀。通常，PKU患者需要特殊的飲食控制，防治體內(nèi)苯丙氨酸過度累積。
通常，CRISPR-Cas9系統(tǒng)會在目標位點造成雙鏈斷裂，隨后啟動同源定向修復機制進行修復。但是在分裂緩慢或者非分裂的組織中這種修復效率非常低。所以在這項研究中，科學家們以攜帶苯丙氨酸羥化酶（Phenylalanine hydroxylase，PAH）缺陷基因的小鼠為模型，將CRISPR-Cas9系統(tǒng)與胞苷脫氨酶（cytidine deaminase）結合，通過腺相關病毒載體注入小鼠肝 臟中。
改良版的基因編輯工具會靶向并糾正肝細胞中的單個堿基對，逆轉(zhuǎn)小鼠的病癥。結果顯示，缺陷基因被糾正的概率達到63%。在治療后的6周內(nèi)，小鼠血液中的苯丙氨酸水平下降了20倍，恢復至正常水平。而且，在隨后的26周內(nèi)，小鼠體內(nèi)的苯丙氨酸水平一直保持正常。
論文二：實現(xiàn)產(chǎn)前編輯
不同于上述研究，來自賓夕法尼亞大學Perelman醫(yī)學院、費城兒童醫(yī)院的科學家們進行了一場“產(chǎn)前基因編輯”嘗試——預防小鼠發(fā)生1型遺傳性酪氨酸血癥（hereditary tyrosinemia type 1，HT1）。
HT1同樣是一種氨基酸代謝異常疾病，容易引發(fā)肝損傷，包括纖維化、硬化甚至于癌變的風險。通常，人類HT1疾病發(fā)生在嬰兒時期，可以通過一種尼替西農(nóng)（nitisinone）藥物和嚴格的飲食控制進行治療。然而，一旦治療失敗，患兒往往會面臨肝功能衰竭或者肝癌的風險。產(chǎn)前治療可以為HT1以及其他先天性疾病的預防打開一扇大門。
他們聯(lián)合CRISPR-Cas9和堿基編輯（base editor 3，BE3）工具，靶向調(diào)控膽固醇水平的一個基因，降低在子宮內(nèi)接受治療的健康小鼠的膽固醇水平。同時，他們利用產(chǎn)前基因編輯技術改善了子宮內(nèi)HT1小鼠的肝功能，從而預防新生小鼠的死亡。BE3可能比CRISPR-Cas9更安全，因為它沒有完全切斷DNA分子，從而避免了切口修復中容易發(fā)生的意外錯誤。
在產(chǎn)前治療后的3個月，小鼠出生，且攜帶穩(wěn)定數(shù)量的經(jīng)過編輯的肝 臟細胞，未出現(xiàn)其他DNA位點不必要、非靶向的編輯。雖然母親患有HT1疾病，但是BE3技術提高了下一代小鼠的肝 臟功能，維持了它們的生存。相比于接受nitisinone（HT1疾病的一線治療藥物）治療的小鼠，接受BE3治療的小鼠更健康。
為了傳遞CRISPR-Cas9和BE3，研究團隊采用了腺病毒載體。考慮到之前的基因治療研究表明腺病毒載體可能會引起宿主免疫系統(tǒng)發(fā)生非預期的、有時有害的反應，研究團隊正在研究替代方法，例如脂質(zhì)納米顆粒，它們不太可能刺激預料之外的免疫反應。
這一研究為在出生前治療人類先天性疾病提供了概念證明。文章作者、兒科和胎兒外科醫(yī)生William H. Peranteau希望進一步研究這一策略，利用它對目前大多數(shù)無有效治療方案的先天性疾病進行產(chǎn)前干預。
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