Loxo Oncology是一家臨床階段的美國生物制藥公司，專注于開發(fā)高度選擇性小分子靶向藥物用于治療由基因組學(xué)定義的癌癥/腫瘤。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予選擇性轉(zhuǎn)染期間重排（RET）激酶抑制劑LOXO-292治療既往接受其他方案后病情進(jìn)展且沒有可接受的替代治療方案以及需要系統(tǒng)治療的晚期RET融合陽性甲狀腺癌患者的突破性藥物資格（BTD）*。
值得一提的是，此次是LOXO-292獲得的第3個(gè)BTD。此前，美國FDA于今年9月已授予LOXO-292治療兩種類型癌癥的BTD，具體為：1）接受含鉑化療以及一種PD-1或PD-L1腫瘤免疫療法治療后病情進(jìn)展、需要系統(tǒng)治療（全身治療）的轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者；2）既往接受治療后病情進(jìn)展且沒有可接受的替代治療選擇、需要系統(tǒng)治療的RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）患者。
FDA授予LOXO-292治療三種類型癌癥的BTD，均基于一項(xiàng)正在開展的全球性I/II期臨床研究LIBRETTO-001的數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心研究，在晚期實(shí)體瘤患者中開展，包括RET融合陽性實(shí)體瘤、MTC及其他攜帶RET激活的腫瘤。該研究包括兩部分：I期（劑量遞增）和II期（劑量擴(kuò)展）。
今年6月初在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布的I期研究數(shù)據(jù)顯示：截止4月2日，共計(jì)82例患者被納入8個(gè)劑量遞增隊(duì)列，其中許多患者除已接受多激酶抑制劑（MKI）治療外，還有46%的患者曾接受過化療、24%的患者曾接受過免疫治療（NSCLC患者中占47%）。數(shù)據(jù)顯示，LOXO-292在RET融合陽性腫瘤患者中的總緩解率（ORR）為77%，其中NSCLC中為77%，其他腫瘤中為78%；在RET突變MTC患者中的ORR為45%，在無已知激活RET改變的患者中的ORR為0%。
9月底，Loxo公司在2018年國際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）第19屆世界肺癌大會(huì)上公布了肺癌隊(duì)列的更新數(shù)據(jù)。自2018年ASCO之后，對38例RET融合陽性NSCLC患者進(jìn)行了額外3.5個(gè)月的隨訪，其中包括8例最近入組的患者。數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪9.5個(gè)月，對LOXO-292治療表現(xiàn)出應(yīng)答的RET融合陽性NSCLC患者中有96%（n=25/26）仍在接受治療。納入最近入組的8例患者之后，RET融合陽性NSCLC患者中確認(rèn)的ORR為68%
10月初，2018年第88屆美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）年會(huì)公布了RET突變MTC隊(duì)列及RET融合陽性甲狀腺癌隊(duì)列的更新數(shù)據(jù)。自2018年ASCO之后，對38例RET突變MTC患者和RET融合陽性甲狀腺癌患者進(jìn)行了額外3.5個(gè)月的隨訪，其中包括9例最近入組的患者。數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪8.4個(gè)月，對LOXO-292治療表現(xiàn)出應(yīng)答的RET突變MTC患者中有94%（n=16/17）仍在接受治療；中位隨訪8.5個(gè)月，對LOXO-292治療表現(xiàn)出應(yīng)答的RET融合陽性甲狀腺癌患者中有（n=7/7）仍在接受治療。納入最近入組的9例患者之后，RET突變MTC患者中的ORR為59%（確認(rèn)的ORR為56%）、RET融合陽性甲狀腺癌患者中確認(rèn)的ORR為78%。
LOXO-292是一種強(qiáng)效、口服、高度選擇性RET激酶抑制劑。RET基因是一個(gè)在轉(zhuǎn)染過程中發(fā)生重排的原癌基因，并因此而得名，該基因編碼一種細(xì)胞膜受體酪氨酸激酶，其異常是多種類型腫瘤的罕見驅(qū)動(dòng)因素。據(jù)估計(jì)，RET融合存在于大約2%的NSCLC、10%-20%的乳頭狀甲狀腺癌（PTC）和其他類型甲狀腺癌、以及其他癌癥（如結(jié)直腸癌）亞組中；RET點(diǎn)突變存在于大約60%的MTC中。RET融合及RET點(diǎn)突變癌癥主要依賴于RET激酶的激活來維持其增殖和存活，這種依賴性通常被稱為“致癌基因成癮”，使得這類腫瘤對靶向RET的小分子抑制劑高度敏感。LOXO-292旨在抑制天然的RET信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及預(yù)期的獲得性耐藥機(jī)制。目前，LOXO-292正處于I/II期臨床研究，用于腫瘤中攜帶異常的RET激酶的患者。
除了LOXO-292之外，Loxo公司還有多個(gè)靶向藥物處于臨床開發(fā)，包括：larotrectinib，與拜耳合作開發(fā)，這是一種原肌球蛋白受體激酶（TRK）抑制劑，處于II期臨床開發(fā)，用于治療NTRK基因融合陽性實(shí)體瘤；LOXO-195，與拜耳合作開發(fā)，這是一種新一代TRK抑制劑，用于克服潛在的獲得性耐藥；LOXO-305，這是一種可逆性BTK抑制劑，處于臨床前開發(fā)，治療B細(xì)胞癌；FGFR項(xiàng)目，處于臨床前開發(fā)，治療成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）存在異常改變的癌癥。
*BTD是FDA的一個(gè)新藥評審?fù)ǖ?，旨在加快開發(fā)及審查用于治療嚴(yán)重或威及生命的疾病并且有初步臨床證據(jù)表明該藥與現(xiàn)有治療藥物相比能夠?qū)嵸|(zhì)性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發(fā)時(shí)能得到包括FDA高層官員在內(nèi)的更加密切的指導(dǎo)，保障在最短時(shí)間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。
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