導(dǎo)語
近十年來，急性髓系白血?。ˋML）的治療已取得較大進(jìn)步。但與年輕AML取得的治療進(jìn)展相比，老年AML患者由于存在高齡、合并疾病多、不良染色體核型多、前驅(qū)血液系統(tǒng)疾病等不利預(yù)后因素，近年來療效并未得到明顯改善。近幾年，美國血液病學(xué)會年會（ASH）、歐洲血液病學(xué)會年會（EHA）、美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）等國際會議報道的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，一種口服B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（BCL-2）抑制劑——Venetoclax（VEN），在治療老年AML方面獲得突破。該藥在慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、AML領(lǐng)域均被美國FDA授予“突破性療法認(rèn)定”，并于2017年11月榮獲蓋倫獎（編者：制藥和生物醫(yī)療行業(yè)的榮譽(yù)， 被譽(yù)為“醫(yī)藥界的諾貝爾獎”），給老年AML患者帶來了治療的新曙光。
老年患者體能狀態(tài)決定了治療能否獲益
在過去數(shù)十年中，年輕AML 患者常規(guī)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化療誘導(dǎo)治療的治愈率明顯提高，但老年人( ≥60 歲) 長期存活率仍很低，5年生存率僅5%~10%。老年AML 患者預(yù)后較差除上述原因外，老年人的體能狀態(tài)及并發(fā)癥情況也一定程度決定了患者能否從治療中獲益。
當(dāng)前體能狀態(tài)評分（美國東部腫瘤協(xié)作組的體能狀態(tài)評分，ECOG PS）3分的患者，強(qiáng)化治療獲益與年齡顯著相關(guān)，疾病早期死亡率，<56歲組為0%，56~65歲組29%，66~75歲組47%，>75歲組達(dá)82%，而0~1分患者早期死亡各年齡組間無差異。2017年最新的歐洲白血病網(wǎng)（ELN）治療推薦指出，年齡并非指導(dǎo)治療的決定性因素，當(dāng)評估患者是否適宜強(qiáng)化誘導(dǎo)方案時（無論是否為老年患者），還需要綜合考慮諸如身體狀況較差，嚴(yán)重合并癥如肝腎功能等多方面因素，判斷治療獲益及風(fēng)險。
老年急性髓系白血病藥物治療
現(xiàn)行中國指南推薦不耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的患者采用低強(qiáng)度化療如去甲基化藥物方案或者主要以低劑量阿糖胞苷為基礎(chǔ)的小劑量化療方案，后者也同樣被NCCN和歐洲指南推薦。去甲基化藥物是通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶使抑癌基因恢復(fù)正常的去甲基狀態(tài)，重新激活那些由于DNA過度甲基化而失活的基因，使細(xì)胞恢復(fù)正常終末分化、衰老或凋亡，包括阿扎胞苷（AZA）和地西他濱（DEC）。
阿扎胞苷 國際Ⅲ期隨機(jī)對照研究顯示，與傳統(tǒng)治療方案比較，阿扎胞苷治療老年AML患者顯示較好的有效性和安全性，中位總生存（OS）時間延長（10.4和6.5個月），1年生存率增加（46.5%和34.2%），在支持治療下不良事件發(fā)生率兩組無差異。
地西他濱 一項Ⅲ期隨機(jī)對照試驗中，共485名低危-中危的初治老年AML患者按照1∶1的比例隨機(jī)分配到地西他濱組和小劑量阿糖胞苷或支持治療組，結(jié)果顯示完全緩解率+完全緩解伴血小板不完全恢復(fù)率（CR+CRP）提高（17.8% 和 7.8%），而且中位OS時間也延長（7.7 和5個月）。
低劑量阿糖胞苷 多年來一直被用于治療“非適宜治療”老年AML患者，其CR率為10.7%；中位OS為5個月，雖不及強(qiáng)化療和去甲基化藥物，尤其那些伴隨預(yù)后不良核型的患者難以從小劑量阿糖胞苷中獲益，但與支持治療（羥基脲，輸血等）相比還是可以改善生存。
老年急性髓系白血病治療新曙光
今年在美國ASCO年會上報道了一種口服BCL-2抑制劑——Venetoclax（VEN）和去甲基化藥物聯(lián)合應(yīng)用的1期劑量爬坡和劑量擴(kuò)展試驗的長期隨訪結(jié)果（NCT02203773）。VEN聯(lián)合DEC或AZA治療老年（≥65歲）初治AML患者，評估治療后患者的CR、血細(xì)胞不完全恢復(fù)的完全緩解（CRi）、OS和不良反應(yīng)（AEs）。DEC的給藥方案為20 mg/m2/d 第1~5天，AZA的給藥方案為75 mg/m2/d 第1~7天，每28天為一個療程。在劑量爬升試驗階段，VEN的劑量為400 mg/d，800 mg/d或1200 mg/d。在擴(kuò)展試驗階段，VEN劑量為400 mg/d或800 mg/d。
研究結(jié)果
亮點(diǎn)1
以VEN 400mg治療的患者中，CR+CRi率為73%（聯(lián)合AZA組CR+CRi率為76%，聯(lián)合DEC組CR+CRi率為71%）。在達(dá)CR/CRi的97例患者中，有36例患者（37%）MRD陰性（＜10-3）。中位隨訪時間為15.1月?？傮w人群中位生存期為17.5月。
亮點(diǎn)2
數(shù)據(jù)截止到2017年7月，≥3級AE是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（43%）、血小板減少（23%）和中性粒細(xì)胞減少（16%），總體安全性可耐受。
同樣在另一個Venetoclax聯(lián)合低劑量阿糖胞苷的1/2期研究中，入組92例患者，CR+CRi率 53.7%，CR 25.6%，中位生存期10.1月。
最后，在AML 領(lǐng)域其他新的治療藥物如2017年12月獲批的CD33單抗聯(lián)合低劑量化療可提高誘導(dǎo)緩解率；此外，老年患者FLT3突變發(fā)生率非常高，F(xiàn)LT3抑制劑對老年AML患者而言是新的突破性治療選擇，還有IDH抑制劑，雖然2018年EHA會議上報道的Enasidenib單藥治療AML的有效率僅18%～35%，但也為伴IDH2突變的AML患者提供了一種新的治療選擇。
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