這項(xiàng)研究成果以“Insights into pathogenesis of five novel GCK mutations identified in Chinese MODY patients”為題發(fā)表在《Metabolism》雜志上。

       糖尿病分型與MODY

       2017年，國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）發(fā)布了第八版糖尿病地圖。數(shù)據(jù)顯示，去年，全球20-79歲的糖尿病患者數(shù)量已達(dá)4.25億,。如果不采取任何措施，到2045年，全球糖尿病患者數(shù)量將增加至近7億。

       據(jù)IDF的報(bào)告介紹，糖尿病有3種主要類(lèi)型：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病。其中，1型糖尿病可影響任何年齡段的人群，但常發(fā)生在兒童或年輕人；2型糖尿病是最常見(jiàn)的糖尿病類(lèi)型，多發(fā)生于成年人，但在兒童和青少年人群中日漸增多；妊娠期糖尿病對(duì)母嬰健康都有嚴(yán)重影響，母親和孩子未來(lái)患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)均增加。

       除以上3種主要的類(lèi)型外，IDF還總結(jié)了兩類(lèi)較少見(jiàn)的糖尿病類(lèi)型：1）單基因糖尿?。╩onogenic diabetes）；2）繼發(fā)性糖尿?。╯econdary diabetes，）。其中，單基因糖尿病是由單個(gè)基因突變所致。研究發(fā)現(xiàn)，約有1%-5%的糖尿病病例屬于單基因糖尿病，典型例子包括新生兒糖尿?。╪eonatal diabetes mellitus）以及青少年成人起病型糖尿?。╩aturity-onset diabetes of the young，MODY）。

       MODY發(fā)病年齡一般小于25歲，迄今為止至少有13種類(lèi)型，其發(fā)病年齡與1型糖尿病相近，而臨床表現(xiàn)與2型糖尿病相似，因此，臨床表型的重疊導(dǎo)致MODY極易被誤診。根據(jù)MODY患病率推算，中國(guó)MODY患病人數(shù)已超過(guò)百萬(wàn)或達(dá)幾百萬(wàn)。但是，全國(guó)性MODY的遺傳流行病學(xué)調(diào)查尚未展開(kāi)，95%以上的內(nèi)科醫(yī)生不認(rèn)識(shí)MODY，這就導(dǎo)致了中國(guó)90%以上的MODY被誤診、誤治。

       基因檢測(cè)為MODY診斷方式

       MODY屬于常染色體遺傳病，發(fā)病原因源于基因突變因此，對(duì)MODY患者確診必須進(jìn)行基因檢測(cè)。據(jù)悉，歐洲MODY的基因檢測(cè)和診斷處于國(guó)際領(lǐng)先水平，有全面、系統(tǒng)的全國(guó)性登記研究中心。而在中國(guó)，MODY的基因診斷以及全國(guó)性的登記研究仍較匱乏。

       醫(yī)生沒(méi)有基因數(shù)據(jù)，憑借經(jīng)驗(yàn)判斷，常常會(huì)出現(xiàn)誤診或漏診的情況，例如一些青少年發(fā)病的MODY患者被誤診為1型糖尿病，接受本不需要的胰島素治療。精確的基因診斷意味著后續(xù)的個(gè)體化治療和預(yù)后，這對(duì)于患者及其家庭有著重大意義。因此，我們必須尋找中國(guó)人自己的致病基因，解決基因診斷與分型，才能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，并為其家屬提供遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與咨詢(xún)。

       揭秘致病基因——GCK

       在這項(xiàng)發(fā)表于《Metabolism》雜志的前沿成果中，劉麗梅教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究96個(gè)中國(guó)MODY家系，在MODY基因篩查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了10種GCK基因突變，其中5種是國(guó)際尚未報(bào)道的新致病突變。MODY2患病率高達(dá)10.4%。

       進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，10種突變可分別引起分子結(jié)構(gòu)不同程度的變化和不穩(wěn)定性，導(dǎo)致GCK活性缺陷。例如，V222D、E236G及R186X 3種突變均引起酶活性完全喪失：V222D突變破壞大結(jié)構(gòu)域疏水核心、E236G突變失去了周?chē)柠}橋鍵、R186X突變則減少了GCK與葡萄糖的結(jié)合位點(diǎn)。其他7種類(lèi)型突變則通過(guò)不同程度降低GCK活性，引起與調(diào)節(jié)蛋白相互作用改變，最后導(dǎo)致MODY2的發(fā)生。

       此外，研究中還發(fā)現(xiàn)，31%的MODY2患者出現(xiàn)胰島素抵抗跡象。當(dāng)胰島素抵抗不存在時(shí)，常規(guī)的低血糖治療不能改善MODY2患者的糖化血紅蛋白，這也意味著，臨床上遇到這類(lèi)MODY2患者，可采取飲食控制、無(wú)需用降糖藥治療的精準(zhǔn)療法。

       重要意義

       2013年，劉麗梅教授團(tuán)隊(duì)率先發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)中國(guó)MODY的致病基因KCNJ11/MODY13，此次發(fā)表的研究再次揭示了中國(guó)MODY2患者最常見(jiàn)的10種GCK基因突變（。這兩次發(fā)現(xiàn)都對(duì)中國(guó)糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展具有里程碑式的意義：

       首先，研究提示人們要實(shí)現(xiàn)糖尿病的正確分型，把MODY從1型或2型糖尿病中鑒別出來(lái)，然后再進(jìn)行其亞型分類(lèi)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的精準(zhǔn)治療；其次，研究督促人們對(duì)MODY這種遺傳性糖尿病及時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，對(duì)家族中發(fā)病及未發(fā)病的突變攜帶者進(jìn)行統(tǒng)一管控，防止誤診、誤治；最后，對(duì)MODY的研究也提醒政府有關(guān)部門(mén)盡早立項(xiàng)，開(kāi)展全國(guó)大規(guī)模糖尿病遺傳流行病學(xué)調(diào)查，這對(duì)于盡快制訂MODY診療指南意義重大。

       隨著國(guó)家對(duì)包括MODY在內(nèi)的糖尿病診治項(xiàng)目的醫(yī)療資源投入的增加，以及諸如劉麗梅教授等優(yōu)秀科研成員對(duì)于中國(guó)MODY-X人群致病基因堅(jiān)持不懈的探索，我國(guó)必將迎來(lái)MODY基因診斷和個(gè)體化藥物靶向治療的春天。

       劉麗梅教授簡(jiǎn)介

       劉麗梅，二級(jí)教授、博士生導(dǎo)師、研究員、醫(yī)學(xué)博士、博士后

       上海領(lǐng)軍人才；上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人；上海市優(yōu)秀留學(xué)回國(guó)人員。

       上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院、上海市糖尿病研究所副所長(zhǎng)；中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)委員、上海醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)副主任委員、高級(jí)遺傳咨詢(xún)師；上海內(nèi)分泌學(xué)會(huì)委員；中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病微血管學(xué)組委員；Journal of Bio-X Research編委。精通兩門(mén)外語(yǔ)（英、日語(yǔ)）。

       主要從事內(nèi)分泌代謝病，特別是特殊類(lèi)型糖尿病（如青少年的成人型糖尿病即MODY、線粒體糖尿病、新生兒糖尿?。?型糖尿病及其并發(fā)癥、肥胖和高血壓的遺傳、分子機(jī)制、 基因診斷與精準(zhǔn)醫(yī)療研究。近年主持6項(xiàng)國(guó)家自然基金面上、3項(xiàng)上海市科委研究項(xiàng)目。

       2006年率先世界發(fā)現(xiàn)“中國(guó)第一例世界第三例”MODY6家系； 2010年率先發(fā)現(xiàn)“PPARG-P12A突變與吸煙相互作用促發(fā)中國(guó)人糖尿病腎病的機(jī)理”；2013年率先世界發(fā)現(xiàn)“首個(gè)中國(guó)MODY”致病基因KCNJ11； 2018年率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)再度揭秘中國(guó)MODY中患病率的MODY2致病基因密碼GCK。榮獲“2013年中國(guó)糖尿病十大研究影響力研究獎(jiǎng)“、2014年"國(guó)際糖尿病十大熱點(diǎn)"第一名、2015年"科學(xué)中國(guó)人年度人物"； 2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)年會(huì)“優(yōu)秀論文獎(jiǎng)”。 榮獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。2011年獲美國(guó)ADA“大會(huì)專(zhuān)題報(bào)告發(fā)言榮譽(yù)證書(shū)；榮獲國(guó)家高級(jí)遺傳咨詢(xún)師證書(shū)。近年以第一、通訊作者在Diabetes Care、Diabetologia、Int J Obes、Metabolism等國(guó)際糖尿病、肥胖、代謝權(quán)威雜志上發(fā)表SCI收錄論著50余篇，主編《糖尿病腎病》、參編項(xiàng)坤三院士主編的《特殊類(lèi)型糖尿病》、賀林院士主編的《今日遺傳咨詢(xún)》、《臨床遺傳學(xué)》等。

       MODY患者的發(fā)現(xiàn)與診治

       目前，劉麗梅團(tuán)隊(duì)正面向全國(guó)，接受各地MODY型糖尿病患者及其家族的遺傳咨詢(xún)，并可為患者免費(fèi)進(jìn)行GCK和KCNJ11等14種MODY基因的診斷，并提供個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案。

       參考資料：

       有這個(gè)“壞基因” 的人，50歲時(shí)其中80%會(huì)患新型糖尿病

       2017年，糖尿病突破進(jìn)展TOP15（“辟谷”能治糖尿病、新技術(shù)或終結(jié)胰島素注射……）

       揭秘中國(guó)MODY最常見(jiàn)致病基因密碼，開(kāi)啟糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代