血友病是一種X連鎖的單基因隱性遺傳病。它的特征是血液凝結級聯(lián)反應受到破壞。在A型血友病中，凝血因子VIII（FVIII）缺失，而B型血友病中因子IX（FIX）缺失，導致失控的出血事件。關節(jié)內和肌肉內出血是最常見的臨床癥狀。重復關節(jié)出血會導致永久性關節(jié)損傷，關節(jié)疼痛和活動幅度受限，嚴重影響患者生活質量。
治療血友病的藥物類型正在出現(xiàn)顯著變化，基因療法和蛋白工程學的進展帶來了潛在的創(chuàng)新療法。今年早些時候，《Nature Reviews Drug Discovery》對血友病的藥物現(xiàn)狀和未來進行了盤點，在這篇文章中，藥明康德的微信團隊將與讀者分享這篇盤點中的精彩內容。
血友病的現(xiàn)有療法
凝血因子替換療法挽救了很多血友病患者的生命。目前替換療法使用的凝血因子可以是重組蛋白，或者是從血漿中提取的凝血蛋白。它們可以作為預防療法或者在出血事件發(fā)生時作為急性療法。重組FVIII和FIX可以具有和血漿中提取的凝血因子類似的半衰期，或者延長的半衰期（EHL），延長的半衰期能夠讓患者接受治療的頻率降低。例如，拜耳（Bayer）公司在今年8月獲得FDA批準上市的Jivi（BAY94-9027）就是一種通過聚乙二醇修飾延長半衰期的重組FVIII。在臨床試驗中，它的半衰期是對照組的1.4倍。
雖然大多數(shù)血友病患者的癥狀可以被替換缺失的凝血因子控制，但是患者體內出現(xiàn)替換因子抑制劑（對藥物產(chǎn)生的抗體）是替換療法可能出現(xiàn)的最嚴重的并發(fā)癥之一。體內產(chǎn)生抑制劑的患者需要接受免疫耐受誘導（ITI）療法，用高水平的凝血因子讓抑制劑飽和。但是如果ITI不適用或者失效，患者可以接受旁路制劑的治療：例如重組凝血因子VIIa（NovoSeven；諾和諾德）或者抗抑制劑凝血復合體（FEIBA，夏爾）。它們可以直接激活因子X，從而繞過對FVIII和FIX的需求。
去年11月，羅氏研發(fā)的Hemlibra（emicizumab）獲得FDA批準上市。這是接近20年來第一款治療產(chǎn)生FVIII抑制劑的A型血友病患者的新療法。Hemlibra是一種雙特異性抗體，它能夠模擬FVIII的功能，將凝血因子IXa和X結合在一起。Hemlibra不但是第一款獲批的皮下注射血友病療法，而且是首款治療血友病的非凝血因子療法。今年10月，F(xiàn)DA批準Hemlibra用于治療不含F(xiàn)VIII抑制劑的A型血友病患者，大幅度拓展了適用于接受Hemlibra治療的患者范圍。與FVIII替換療法相比，Hemlibra不但可能更有效地降低出血風險，而且可以給患者提供在每周、每兩周，和每四周接受皮下注射的選擇，這大幅度提高了患者接受治療的靈活性。
血友病的在研療法之一，基因療法
目前有幾種在研基因療法試圖恢復內源FVIII和FIX的表達，從而減少出血事件?；虔煼ǖ膬?yōu)勢在于它們可以減少接受預防性因子替換療法的頻率，甚至完全消除預防性因子替換療法的需求。
治療血友病的基因療法可以分為兩種，一種利用AAV載體幫助在患者體內表達缺失的FVIII或者FX。例如BioMarin公司開發(fā)的valoctocogene roxaparvovec（BMN270）通過AAV載體幫助在肝細胞中表達FVIII。該療法在臨床1/2期試驗中能夠將患者年出血率降低97%，而且患者FVIII用量平均減少96%。Spark Therapeutics公司類似的基因療法SPK-8011在1/2期臨床試驗中也將A型血友病患者年出血率降低了97%，并且患者的FVIII需求降低了97%。Spark公司與輝瑞（Pfizer）公司聯(lián)合開發(fā)的SPK-9001在治療B型血友病患者的1/2期臨床試驗中也表現(xiàn)處良好療效，將患者年出血率降低了98%。
能夠顯著降低患者的出血率并且消除因子替代療法的需求，對患者來說，無疑是改變他們生活的好消息。不過這種基因療法也有它自己的風險，通常對于產(chǎn)生FVIII和FIX抑制劑的患者來說，這些基因療法并不適用。不過Spark公司已經(jīng)開發(fā)了一種針對攜帶FVIII抑制劑患者的新型AAV基因療法，這種名為SPK-8016的基因療法已經(jīng)獲得FDA的IND批準。另外，對AAV載體的免疫反應可能降低免疫療法的療效，并且讓患者通常無法第二次接受基因療法。
另一種基因療法試圖使用基因編輯手段，糾正患者體內編碼FVIII或FX的基因上的錯誤，從而達到恢復凝血因子表達的目的。目前Sangamo Therapeutics公司基于鋅指核酸酶的SB-FIX療法已經(jīng)獲得批準進行1/2期臨床試驗。
在研療法之二，非凝血因子，非基因療法
Bioverativ公司正在開發(fā)一種雙特異性抗體，用于治療A型血友病患者（該公司已被賽諾菲收購）。Apitope公司正在開發(fā)一種抗原特異性免疫療法（ATX-F8-17），用于治療產(chǎn)生FVIII抑制劑的A型血友病患者。這些產(chǎn)品都處于研發(fā)初期。
Alnylam和賽諾菲公司聯(lián)合開發(fā)的fitusiran是一種siRNA療法。它靶向抗凝血酶III（ATIII），這是一個內源性凝血抑制劑。通過降低ATIII的生成，fitusiran可以提高血液的凝結能力。與Hemlibra一樣，fitusiran也可以通過皮下注射施藥。而與Hemlibra不同的是，fitusiran的適用性更為廣泛，它可以用于治療A型和B型血友病患者，不管他們有沒有生成凝血因子抑制劑。目前，fitusiran在2/3期臨床試驗中接受檢驗。
與之相似的策略是靶向組織因子途徑抑制劑（TFPI）的在研療法，它們也可以用于治療A型和B型患者，不需考慮抑制劑生成問題。目前領先的在研療法是諾和諾德的concizumab，它是一種人源化單抗，通過抑制TFPI來提高凝血酶的生成。它目前在2期臨床試驗中接受檢驗，結果有望在今年年底或明年初公布。
延長凝血因子半衰期的新技術探索
目前有多種技術可以延長凝血因子的半衰期，其中包括聚乙二醇修飾（使用這一技術的產(chǎn)品包括夏爾治療A型血友病的Adynovate/Adynovi）或蛋白融合（使用這一技術的產(chǎn)品包括Bioverative公司治療A型血友病的Eloctate/Elocta和CSL Behring治療B型血友病的的Idelvion）。但是不管使用哪種蛋白工程技術，試圖延長FVIII半衰期的努力至今效果都不太理想。有些患者仍然每隔一天就需要接受這些EHL產(chǎn)品的注射。與之相反，F(xiàn)IX的半衰期可以通過聚乙二醇修飾和蛋白融合得到顯著延長，有些患者每10-14天才需要接受一次注射。
諾和諾德的N8-GP是聚乙二醇修飾的重組FVIII蛋白，它處于3期臨床開發(fā)中。N8-GP在3期臨床試驗中作為每隔四天注射一次的預防性療法，可以將患者的年出血率降低96%。
現(xiàn)在各個公司開始探索聚乙二醇修飾和蛋白融合以外的延長凝血因子半衰期的技術，例如Bioverativ/Amunix聯(lián)合開發(fā)的治療A型血友病的BIVV001和治療B型血友病的BIVV002，延長半衰期所使用的方法為Amunix公司開發(fā)的創(chuàng)新XTEN蛋白修飾方法。Bioverativ公司在今年10月公布的最新1/2a期臨床數(shù)據(jù)表明，BIVV001能夠將FVIII的半衰期延長到37個小時，是通常重組FVIII的四倍（9.1小時）。這意味著患者可能只需每隔一周或更長時間才需要接受一次注射。
延長半衰期的技術同時被用在旁路制劑上。OPKO公司在研發(fā)的OPK88005是一種在肽鏈C末端進行修飾的因子VIIa，它可以用于預防性治療表達凝血因子抑制劑的A型和B型血友病患者。目前它在2a期臨床試驗中接受檢驗。
Rani Therapeutics和夏爾公司在檢測使用Rani公司的Pill技術開發(fā)口服FVIII，但是這種方法的效率和生物利用率仍然未知。
展望未來
凝血因子替代療法是目前市場上血友病療法的絕對主流，占據(jù)2017年總銷售額的99.9%以上。據(jù)專家預測，它們仍然是主要的血友病療法，不過今后十年
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