11月20日，CDE信息顯示，已經(jīng)承辦受理上海綠谷重磅阿爾茲海默癥1類新藥——甘露寡糖二酸原料藥及其膠囊的上市申請。而根據(jù)此前的公開信息，綠谷制藥已經(jīng)于10月16日遞交了上市申請，其中申請的適應癥為輕中度阿爾茲海默癥。甘露寡糖二酸（GV-971）是近年中國國內(nèi)自主開發(fā)的重磅創(chuàng)新藥，這也標志著中國1類阿爾茲海默癥藥物正式進入上市審評階段。
在此前的第十一屆國際阿爾茨海默癥臨床試驗大會上，該項目的負責人公開發(fā)布了甘露寡糖二酸的三期臨床實驗結果，并表示有望成為全球首個糖類多靶抗阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥物，引起了業(yè)界的轟動。
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AD研發(fā)困局
為何GV-971會引起如此大的轟動？
這大概要從國內(nèi)外藥企對于阿爾茨海默?。ˋD）攻克的“愛而不得”說起。
阿爾茨海默?。ˋD），也就是我們俗稱的“老年癡呆”，發(fā)病率隨著年齡而成倍增長。根據(jù)2015年的《世界阿爾茨海默病報告》，全球約有4680萬AD患者，預計每20年患病人數(shù)將翻一倍，到2030年將達到7470萬人，2050年更將突破1.3億人。而在國內(nèi)，老齡化問題日益嚴峻的中國，每年30萬新增的AD患者已經(jīng)讓中國成為AD潛力巨大的市場。
作為一種神經(jīng)退行性疾病，AD藥物開發(fā)一直是備受挑戰(zhàn)的，各類藥物層出不窮，但是收效甚微，有數(shù)據(jù)顯示，2018年全球在研AD項目共計112個，3期臨床26個，2期臨床63個，1期臨床23個，其中疾病修正療法(DMTs)占比63%。
在AD研發(fā)領域，失敗似乎成為了再正常不過的事情。在此前PhRMA（美國藥品研究與制造商協(xié)會）發(fā)布的一項報告中，1998-2017年期間，全球已有146個AD藥物在臨床中遭遇失敗，僅有4藥物成功上市，臨床失敗率高達97.3%。
而在1998-2017年期間146種臨床失敗的AD藥物中，有40%在早期臨床（0期、I期、I/II期）失敗，有39%在中期臨床（II期，II/III期），有18%在后期臨床失敗。國內(nèi)在開發(fā)中阿爾茲海默癥藥物不到10個，也是多數(shù)在臨床早期。
今年1月份，制藥巨頭輝瑞宣布關閉AD和帕金森新藥研發(fā)，并為此裁員近300人。而此后不到一個月的時間，武田也宣布，AD藥物吡格列酮臨床Ⅲ期試驗失敗。
2012年，輝瑞和強生在2400人的試驗中失敗后，停止了對其AD抗體藥物bapinezumab的研發(fā)；2014年，羅氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失敗告終；2016年，禮來公司AD藥物 solanezumab在Ⅲ期臨床試驗最后階段宣告失敗，業(yè)界信心備受打擊；2017年2月，默克宣布停止AD新藥Verubecestat的臨床試驗……AD似乎已經(jīng)成為比癌癥更棘手的研發(fā)領域。
在研發(fā)困局下所呈現(xiàn)出的現(xiàn)象則是，從2002年美金剛獲批以來，盡管已經(jīng)投入數(shù)千億美元，但換來的卻是一盆又一盆失敗的冷水，全球已經(jīng)有16年無AD新藥上市。而目前市場也僅有他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛和美金剛/多奈哌齊復方制劑六種藥物。
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“中國制造”或將改變市場格局
盡管面臨著近5000萬患者的巨大市場和寥寥可數(shù)的品種，但AD原研藥物市場在面臨著專利藥到期、仿制藥上市和新藥貧乏的形勢下， 已經(jīng)表現(xiàn)出后續(xù)市場的乏力。
全球范圍內(nèi)上一款獲批的新藥美金剛，是第一個用于治療中、重度阿爾茲海默癥的藥物。自1986年美金剛作為一種癡呆治療藥物進入臨床試驗開始，陸續(xù)進入歐洲、美國等市場；2006年開始進入中國市場。2017年，全球藥品銷售額400強的唯一一個抗AD藥物。據(jù)統(tǒng)計，2017年國內(nèi)重點城市公立樣本醫(yī)院美金剛購藥金額為1.18億元，同比增加19.95%。市場上主要品種是易倍申和易倍清，其中原研藥易倍申占據(jù)90%以上的份額。
而更早上市的多奈哌齊，由日本衛(wèi)材研發(fā)，1996年11月獲FDA批準在美國上市，是目前唯一能治療輕、中、重度AD的藥物，曾經(jīng)在2009年達到輝煌巔峰，銷售峰值39.9億美元，可以說是相當重磅的產(chǎn)品。但次年專利到期后，市場逐步萎縮。
除此之外，瑞士諾華研發(fā)的卡巴拉汀，是第一款獲批用于治療由帕金森病所致的輕中度AD的藥物，2000年4月獲FDA批準在美國上市后，一度風光無限。在2010年多奈哌齊專利到期后，迅速蠶食市場，銷售額突破10億美元，成為“重磅炸 彈”級藥物，2013年更是攀升至20億美元，但同樣在2012年面臨專利到期后，銷量開始下降。
根據(jù)前瞻數(shù)據(jù)院的數(shù)據(jù)顯示，在國內(nèi)抗AD的一線用藥中，去年TOP10用藥金額為62億元，前十的集中度高達94.98%。除了神經(jīng)節(jié)苷脂因生產(chǎn)工藝和安全性在去年被禁止使用之外，目前國內(nèi)用藥集中在奧拉西坦、腦苷肌肽、胞磷膽堿、長春西汀。
奧拉西坦由意大利史克比切姆公司合成，1987年獲準生產(chǎn)上市銷售。1997年，我國研制開發(fā)奧拉西坦用于臨床，CFDA批準上市的劑型有注射液、粉針劑和口服膠囊。在國內(nèi)樣本醫(yī)院奧拉西坦市場上，處于領先地位的石藥集團占據(jù)、廣東世信藥業(yè)、哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)占據(jù)了超過80的市場。據(jù)統(tǒng)計，2017年國內(nèi)重點城市樣本醫(yī)院奧拉西坦用藥金額為14.55億元，同比增加22.06%。奧拉西坦在國內(nèi)改善智能障礙藥物市場處于領軍地位，且由國產(chǎn)藥獨占市場，2018年上半年在國內(nèi)重點城市樣本醫(yī)院TOP20藥物中排名13。
長春西汀由匈牙利吉瑞大藥廠在20世紀70年代研制，原研品牌為“開文通”， 在歐美許多國家上市，1984年在日本上市。國內(nèi)長春西汀注射液最初由北京紅惠生物制藥股份有限公司仿制開發(fā)，2005年轉讓給河南省潤弘制藥股份有限公司，商品名為“潤坦”，目前是國內(nèi)增長強勁的產(chǎn)品。其中，河南潤弘的“潤坦”以超過半數(shù)的市場份額處于領先地位，匈牙利吉瑞的“開文通”、河北智同生物的“迪汀”和沈陽志鷹的“杰力紓”緊隨其后，其它廠商占據(jù)的市場份額較少，市場集中度相對較高。
胞磷膽堿價格較為低廉，在我國臨床應用已有20多年。由于價格低廉，且創(chuàng)新藥開發(fā)艱難，許多廠商開發(fā)了胞磷膽堿的“衍生品”，包括胞磷膽堿顆粒劑、腸溶膠囊、腸溶片、咀嚼片和分散片等等，并已進入臨床報批，迄今已有200多張生產(chǎn)注冊批文。
一直以來，國內(nèi)的創(chuàng)新藥研究一直處在一個比較尷尬的位置，包括抗腫瘤藥物在內(nèi)，真正意義上的中國原創(chuàng)藥物并不多，也一直存在著“盲目追熱點”、“跟蹤創(chuàng)新”的質疑。而綠谷制藥的GV-971如果成功上市，不僅意味著全球16年來AD市場再次迎來創(chuàng)新藥，也將給國內(nèi)的創(chuàng)新研發(fā)注入強心劑。在目前的市場格局之下，將再次攪動這潭沉睡已久的池水。
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