12月1-4日，第60屆美國血液學(xué)會（ASH）年會將在美國圣地亞哥召開。這是關(guān)于血液疾病最新動態(tài)的型美國醫(yī)學(xué)會議。在今天的這篇文章里，藥明康德微信團(tuán)隊(duì)將跟讀者分享在本屆ASH年會上備受關(guān)注的6大血液疾病，以及這些疾病領(lǐng)域可能發(fā)布的最新進(jìn)展。這6大血液疾病是白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、β-地中海貧血、血友病和鐮狀細(xì)胞貧血癥。

       白血病和淋巴瘤

       白血病和淋巴瘤患者占今年美國新確診癌癥患者總數(shù)的10%，同時它們也占因癌癥去世患者總數(shù)的10%。白血病和淋巴瘤的種類很多，不同癌癥種類的治療方法和療效也不盡相同。下面是對主要癌癥類型的簡介以及對ASH年會上可能發(fā)布的最新進(jìn)展的展望。

       90%的新確認(rèn)淋巴瘤病例是某種形式的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

       兩項(xiàng)CAR-T療法已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重NHL患者，但是它們在生產(chǎn)方面的難度和昂貴的價格一定程度上限制了CAR-T療法的推廣。而且，從大型癌癥中心獲得的真實(shí)世界的治療結(jié)果似乎不如在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)那么出色。

       雖然臨床試驗(yàn)的目的是模擬真實(shí)世界的治療狀況，但是臨床試驗(yàn)通常經(jīng)過精心設(shè)計(jì)，特別是對像CAR-T這樣的全新療法。白血病和淋巴瘤協(xié)會（Leukemia & Lymphoma Society）的首席科學(xué)官Lee Greenberger博士表示，真實(shí)世界的結(jié)果不如臨床試驗(yàn)并不令人意外。多種因素可能影響CAR-T療法的療效，比如對醫(yī)護(hù)人員的訓(xùn)練可能不一致，接受療法的患者可能比臨床試驗(yàn)中的患者病情更為嚴(yán)重。對于CAR-T療法來說，“我們還處在故事的第一章，我們證明了CAR-T療法的效用并且讓它們獲得了FDA的批準(zhǔn)。然而我們將需要組合療法來獲得更好的療效，”Greenberger博士說。

       新一代的CAR-T療法正在進(jìn)入臨床期研究，這些CAR-T療法試圖解決第一代療法中的缺陷，例如導(dǎo)致患者免疫系統(tǒng)過度激活的副作用。紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）的研究人員將在ASH年會上公布他們研發(fā)的第二代CAR-T療法治療復(fù)發(fā)/難治性NHL的初步臨床結(jié)果。這一CAR-T療法在靶向CD19抗原的CAR-T細(xì)胞中加入了表達(dá)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的基因，將免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T療法合二為一。

       除了CAR-T療法以外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也獲得批準(zhǔn)治療某些類型的霍奇金淋巴瘤和NHL。本次ASH年會上，默沙東將公布其重磅PD-1抑制劑Keytruda在治療一種NHL患者時獲得的積極結(jié)果。

       本次ASH年會還會關(guān)注，未從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益的患者，是否會對其它療法更為敏感。這可能打開創(chuàng)新組合療法的大門。

       對于慢性淋巴性白血?。–LL）來說，最讓人關(guān)注的重磅藥物不是免疫療法，而是艾伯維（AbbVie）公司的Imbruvica（ibrutinib），它是一種BTK酪氨酸激酶抑制劑。BTK在CLL的增殖方面起到關(guān)鍵性作用，而CLL是最常見的白血病種類。Ibrutinib自從問世以來，已經(jīng)迅速成為新確診患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。不論是作為單藥療法還是組合療法的一部分，ibrutinib給CLL的治療模式帶來了重大革新，Greenberger博士說，它可能讓某些患者不再需要化療。

       在ASH年會上，研究人員即將公布的結(jié)果顯示，ibrutinib在治療65歲以上的CLL患者時表現(xiàn)顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。同時，它與rituximab構(gòu)成的組合療法，在治療未接受過治療的年輕患者時的表現(xiàn)也優(yōu)于化療與rituximab的組合。而且，ibrutinib與另一CLL療法venetoclax的組合，在治療高風(fēng)險CLL患者時的療效尤其出色。

       CAR-T療法在治療CLL方面也終將會占有一席之地，特別是對那些未能從ibrutinib或venetoclax獲益的患者。在ASH年會上，弗雷德哈欽森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center），希望之城（City of Hope）的研究人員都將公布CAR-T療法（來自Juno Therapeutics公司）在治療CLL的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果。MSKCC的研究人員也將公布其第二代CAR-T療法在治療CLL方面的臨床結(jié)果。

       對于急性骨髓性白血?。ˋML）來說，值得關(guān)注的研究包括下面幾項(xiàng)：

       第一項(xiàng)研究嚴(yán)格來說不是AML，而是一種名為骨髓增生異常綜合征（MDS）的罕見血液病。它由于在血液干細(xì)胞中出現(xiàn)的基因突變而產(chǎn)生，大約30%的MDS患者會轉(zhuǎn)變成為AML患者。然而，即便MDS不轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML，它也可以導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的貧血。新基（Celgene）公司和Acceleron Pharmaceuticals公司合作開發(fā)的luspatercept在3期臨床試驗(yàn)中能夠顯著減少M(fèi)DS患者接受輸血的次數(shù)。這兩家公司將在ASH年會上公布這一研究的細(xì)節(jié)。

       20%的AML患者攜帶IDH基因突變，對于這些患者來說，Agios Therapeutics將在ASH年會上公布該公司的Tibsovo（ivosidenib）在治療攜帶IDH1基因突變患者時的積極1期臨床數(shù)據(jù)。這些患者未接受過其它治療。Ivosidenib或針對IHD2基因突變的enasidenib，與化療聯(lián)用，在治療新確診AML患者的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出色， 研究人員將啟動3期試驗(yàn)進(jìn)一步對它們的療效進(jìn)行檢驗(yàn)。

       急性淋巴性白血?。ˋLL）是一種罕見的白血病類型，2018年美國只有少于6000個新病例，但是它是一種難治的惡性疾病。諾華的CAR-T療法Kymriah雖然已經(jīng)獲得批準(zhǔn)治療ALL患者，但是臨床試驗(yàn)表明，在最初療效顯著的患者中，12月后有36%的患者癌癥復(fù)發(fā)。吉利德科學(xué)（Gilead Sciences ）公司將在ASH年會公布其CAR-T療法Yescarta在治療ALL患者時的最新1期臨床結(jié)果，希望這能夠推動Yescarta獲批治療ALL患者。

       同時，研究人員在探索從其它角度治療ALL的方法，目前第一代CAR-T療法靶向的抗原都是CD19，而在本屆ASH年會上，至少3個研究團(tuán)隊(duì)將公布靶向CD22抗原的CAR-T療法的研究進(jìn)展。而賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員將匯報CAR-T療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的療效。

       除了使用患者自身的細(xì)胞制成CAR-T療法以外，研究人員也在開發(fā)“即用”CAR-T療法。Allogene Therapeutics公司開發(fā)的UCART19就是這樣一款細(xì)胞療法。該公司將在ASH年會公布UCART19治療晚期ALL患者的1期臨床數(shù)據(jù)。

       除了CAR-T療法以外，安進(jìn)（Amgen）公司的T細(xì)胞接合器blinatumomab已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)治療特定類型的ALL。在ASH上，歐洲的研究人員將匯報接受該藥物治療的患者的總生存期數(shù)據(jù)。而美國的醫(yī)生們將公布該藥物與兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的1期臨床結(jié)果。

       β-地中海貧血

       2019年對于β-地中海貧血患者來說可能是關(guān)鍵的一年。兩項(xiàng)創(chuàng)新療法可能獲得批準(zhǔn)，它們都可能革新β-地中海貧血的現(xiàn)有療法。

       β-地中海貧血患者編碼血紅蛋白的一個基因出現(xiàn)突變，導(dǎo)致血紅細(xì)胞中的血紅蛋白水平下降。輕度患者可能不需要治療，但是重度β-地中海貧血可能致命，患者需要一生接受輸血來防止嚴(yán)重貧血的發(fā)生。然而頻繁輸血可能引起鐵離子的積累，從而導(dǎo)致器官損傷，心力衰竭，甚至死亡?；颊咝枰邮荑F螯合療法來防止這些癥狀的發(fā)生。

       輸血和鐵螯合療法可以幫助β-地中海貧血患者活到50歲以上，但是創(chuàng)新療法不但可能改善患者的健康，而且可能減少醫(yī)護(hù)成本。在ASH年會上將公布最新研究成果的療法包括bluebird bio公司開發(fā)的基因療法LentiGlobin。LentiGlobin將表達(dá)血紅蛋白的正?；?qū)牖颊叩脑煅杉?xì)胞中，然后將這些經(jīng)過改造的造血干細(xì)胞輸回患者體內(nèi)。這一基因療法的目標(biāo)是讓患者在接受一次治療后，能夠正常生成血紅蛋白，從而消除輸血需求。歐洲的監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始對這一療法的審評過程，有望在明年批準(zhǔn)該療法上市。

       在ASH年會上，bluebird將公布LentiGlobin在名為Northstar-3的3期臨床試驗(yàn)中獲得的最新結(jié)果。而且，該公司將公布LentiGlobin在名為Northstar的1期臨床試驗(yàn)的長期療效結(jié)果。在這一試驗(yàn)中，患者在3年半之前接受了LentiGlobin的治療。這些研究結(jié)果將成為bluebird在美國遞交監(jiān)管申請的基礎(chǔ)。

       Acceleron和新基公司聯(lián)合開發(fā)的luspatercept是一種“first-in-class”的刺激血紅細(xì)胞成熟的藥物。通過刺激血紅細(xì)胞的生成，luspatercept可以降低β-地中海貧血患者輸血的頻率。Acceleron將在ASH公布luspatercept的3期臨床結(jié)果。

       除此之外，La Jolla Pharmaceutical公司將公布該公司的LJPC-401的早期研究結(jié)果。LJPC-401是一種人工合成的鐵調(diào)素（hepcidin）。鐵調(diào)素是身體分泌的多肽激素，它能夠幫助身體調(diào)節(jié)鐵離子的吸收，防止鐵離子的積累。

       鐮狀細(xì)胞貧血癥

       鐮狀細(xì)胞貧血癥和β-地中海貧血一樣，是由于編碼血紅蛋白的基因出現(xiàn)突變導(dǎo)致的血液疾病?；颊叩难t細(xì)胞成鐮刀狀，可能阻塞血管并且阻斷氧氣的運(yùn)送。目前對這一疾病的治療選擇非常有限。

       在今年ASH年會上發(fā)布的新療法研究仍然處于早期臨床階段，例如bluebird公司的LentiGlobin也可以用于治療鐮狀細(xì)胞貧血癥，研究人員將匯報1期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。同時，該公司另一項(xiàng)治療鐮狀細(xì)胞貧血癥的基因療法在關(guān)閉缺陷成人血紅蛋白合成的同時，引入健康嬰兒血紅蛋白。這項(xiàng)研究的初步結(jié)果也將在ASH公布。

       在ASH公布的創(chuàng)新鐮狀細(xì)胞貧血癥療法中，Global Blood Therapeutics公司開發(fā)的voxelotor已經(jīng)進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)。Voxelotor的作用是增強(qiáng)患者血紅蛋白與氧氣的親合能力，這會抑制血紅蛋白的多聚化，從而防止鐮狀血紅細(xì)胞的產(chǎn)生。在ASH年會上，研究人員將介紹voxelotor在3期臨床試驗(yàn)的第一部分中獲得的結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果表明，在接受治療12周之后，58%接受voxelotor治療的患者的血紅蛋白水平提高超過1毫克/分升，對照組只有10%的患者血紅蛋白水平獲得同樣提升。

       血友病

       自從上世紀(jì)90年代以來，血友病患者一直使用凝血因子替換療法來控制他們的病情。他們通常需要每周接受凝血因子靜脈注射。雖然這些療法將血友病變?yōu)榭梢钥刂频穆圆?，但是它們?nèi)匀唤o患者帶來很大**壓力，并且耗費(fèi)不菲。不過這種情況正在得到改變。“我們正在接近下一代創(chuàng)新療法。” 世界血友病聯(lián)盟的前任主席Mark Skinner先生說。他本人也是一名血友病患者。

       從ASH年會發(fā)布的研究中，Skinner先生可以看到業(yè)界改善目前血友病標(biāo)準(zhǔn)療法的努力。通常的凝血因子替代療法不能夠維持患者體內(nèi)凝血因子的水平，它們在接受下一次注射之前會逐漸下降，這意味著嚴(yán)重血友病患者需要非常小心，防止“亞臨床”水平的出血事件的發(fā)生。這些并不危及生命的出血事件會導(dǎo)致諸如關(guān)節(jié)損傷等長期健康問題。新一代療法可以通過防止這些出血事件的發(fā)生，在原有療法基礎(chǔ)上更上一層樓。

       新一代療法中的第一款藥物已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，羅氏（Roche）的Hemlibra（emicizumab）已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)治療A型血友病。體內(nèi)攜帶凝血因子抑制劑的患者對標(biāo)準(zhǔn)凝血因子療法沒有響應(yīng)，但是現(xiàn)在他們有了一款預(yù)防出血的新治療選擇。Emicizumab與傳統(tǒng)凝血因子相比穩(wěn)定性更高，因此能夠維持凝血蛋白在血液中的水平，讓患者的生活更為自由。

       治療A型和B型血友病的基因療法可能在未來幾年獲得批準(zhǔn)。BioMarin Pharmaceutical，UniQure，輝瑞（Pfizer），和Spark Therapeutics公司的基因療法都在后期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。

       Bioverativ公司研發(fā)的長效凝血因子替換療法能夠讓A型血友病患者減少接受注射的頻率。這雖然不像基因療法那樣是一個重大突破，但是Skinner先生認(rèn)為它給那些不適合接受基因療法或者無法負(fù)擔(dān)emicizumab治療費(fèi)用的患者提供了一個重要的選擇。

       多發(fā)性骨髓瘤

       多發(fā)性骨髓瘤（MM）是由于骨髓中漿細(xì)胞癌變導(dǎo)致的血癌，在血癌中的發(fā)病率僅次于白血病和淋巴瘤。在美國每年有30000名新病例，大約12000名患者因此去世。

       在過去十多年里，多種治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物獲得了批準(zhǔn)，其中包括Revlimid（lenalidomide），Velcade（bortezomib）和近日獲批的Darzalex（daratumumab）。與化療相結(jié)合，它們可以讓MM患者進(jìn)入越來越長的緩解期，但是骨髓瘤最終幾乎都會復(fù)發(fā)。

       對于復(fù)發(fā)MM患者來說，靶向BCMA蛋白的CAR-T療法可能是治療這一頑疾的有力武器。多家機(jī)構(gòu)在開發(fā)靶向BCMA的CAR-T療法，其中進(jìn)展最快的BCMA CAR-T項(xiàng)目屬于bluebird bio和新基公司。在ASH年會上，bluebird和新基公司將匯報名為bb21217的新一代BCMA CAR-T療法在1期臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)。這款CAR-T療法在患者體內(nèi)維持時間更長，因而可能更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。

       中國的南京傳奇生物技術(shù)公司也將在ASH公布該公司的LCAR-B38M在中國進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)會議摘要，在57名患者中，42名達(dá)到完全緩解，并且中位療效持續(xù)22個月。南京傳奇的合作伙伴楊森公司已經(jīng)在美國開展了一項(xiàng)1/2期臨床研究。

       CAR-T療法并不是唯一以BCMA為靶點(diǎn)的療法。不同類型的抗體可以通過與腫瘤細(xì)胞表面的BCMA抗原結(jié)合，將化療藥物靶向遞送到腫瘤細(xì)胞，或者將免疫細(xì)胞拉到腫瘤細(xì)胞附近。安進(jìn)公司將在ASH匯報AMG-420療法的研究進(jìn)展，這款雙特異性抗體能夠在一端與T細(xì)胞結(jié)合，另一端與骨髓瘤細(xì)胞結(jié)合。

       在今年5月發(fā)布的中期結(jié)果表明，在1期臨床研究中，AMG-420在400 mg/dl的劑量表現(xiàn)出的療效。6名患者中5名達(dá)到部分緩解，3名達(dá)到完全緩解，緩解期至少4.6個月。在ASH年會上研究人員將更新這些數(shù)據(jù)。