生物藥(Biological products)一般是指來(lái)源于有生命的生物體的產(chǎn)品，通常來(lái)源是**、血液成分、基因治療、組織和蛋白質(zhì)。而生物類似藥(Biosimilar)是指與已經(jīng)批準(zhǔn)的原研專利藥具有生物類似性或者互相替代性的生物制品。

       在過(guò)去十年左右，生物制藥帶來(lái)了一系列新療法, 其中重磅藥的每年銷售額從十幾到幾十億美金不等。隨著時(shí)間推移許多生物藥的專利將過(guò)期，根據(jù)Evaluate的統(tǒng)計(jì)，到2020年，已過(guò)專利保護(hù)期的生物藥將擁有高達(dá)近874億美金的市場(chǎng)規(guī)模。這極具吸引力的利潤(rùn)空間，引來(lái)各大制藥公司的關(guān)注。

       美國(guó)與生物類似藥(Biosimilar)有關(guān)的里程碑法案是2010年3月開(kāi)始實(shí)行的The Biologics PriceCompetition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act)(生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案2009)，簡(jiǎn)稱BPCI法案。這是奧馬巴在任時(shí)推行的Affordable Care Act(ACA)平價(jià)醫(yī)療法案的一部分。其為生物類似藥提供一個(gè)簡(jiǎn)化審批流程。2012年2月9日，美國(guó)FDA頒布了3項(xiàng)與生物類似藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)有關(guān)的指南草案，為生物類似藥進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)建立了一條快速審批通道。

       盡管如此，F(xiàn)DA對(duì)Biosimilar的審批相當(dāng)慎重，直到2015年才批準(zhǔn)首個(gè)生物類似藥Zarxio上市。至近日Truxima獲批，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的生物類似物共12個(gè)。下面我們將逐一盤點(diǎn)已經(jīng)獲批上市的藥物。[3]

       1、Zarxio

       Zarxio(filgrastim -sndz)，由諾華旗下山德士推出，于2015年3月6日獲得FDA批準(zhǔn)，這是FDA批準(zhǔn)的首款生物類似藥。

       Zarxio的仿制對(duì)象(參考產(chǎn)品)是安進(jìn)公司(Amgen Inc)的 Neupogen (filgrastim，非格司亭1991年獲得批準(zhǔn)) 。Zarxio此次獲得批準(zhǔn)的適應(yīng)癥與Neupogen完全相同，主要包括正在接受骨髓抑制化療的癌癥患者、在接受誘導(dǎo)或鞏固性化療的急性骨髓性白血病患者、在接受骨髓移植的癌癥患者、正在進(jìn)行自體外周血造血干細(xì)胞集治療的患者、嚴(yán)重慢性嗜中性白血球減少癥患者。

       FDA批準(zhǔn)Zarxio作為Neupogen的生物類似性藥物，但并非后者的“可互換藥”(interchangeableproduct) 。根據(jù)美國(guó)法律，如果一種生物制品被批準(zhǔn)為某種參考藥品的“可互換藥”，則意味著無(wú)需醫(yī)生干預(yù)可以直接替代參考藥品用于臨床。

       2、Inflectra

       Inflectra (infliximab-dyyb，英夫利昔單抗)由輝瑞研發(fā)，于2016年4月5日獲FDA批準(zhǔn)。該藥是強(qiáng)生和默沙東的重磅品牌藥Remicade (類克，通用名：infliximab，英夫利昔單抗)的生物類似藥。Remicade曾是全球最暢銷的抗炎藥，2014年全球銷售額高達(dá)92.4億美元，位列《2014年全球銷售的25個(gè)藥物》榜單第3名。

       該藥是FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)生物類似藥，也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)單克隆抗體生物類似藥。用于治療如下疾?。?1)對(duì)常規(guī)藥物治療反應(yīng)不足的成人克羅恩病和兒童克羅恩病(6歲及以上)；(2)對(duì)常規(guī)藥物治療反應(yīng)不足的中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎；(3)聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療中度至重度活動(dòng)性成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；(4)活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎；(5)活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎；(6)慢性重度斑塊型銀屑病。

       3、Erelzi

       2016年8月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)山德士開(kāi)發(fā)的Enbrel (etanercept)生物類似藥Erelzi (etanercept-szzs)上市，用于治療多種炎癥疾病，成為FDA批準(zhǔn)的第三個(gè)生物類似藥。

       原研藥Enbrel (恩利，通用名：Etanercept，依那西普)是安進(jìn)的一款超級(jí)重磅產(chǎn)品，2014年全球銷售額高達(dá)90億美元。目前，Enbrel在美國(guó)已獲批的適應(yīng)癥包括：中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，中度至重度多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，中度至重度斑塊型銀屑病。

       值得注意的是，2016年1月底，由韓國(guó)生物制藥公司三星Bioepis (Samsung Bioepis)開(kāi)發(fā)的一款依那西普(etanercept)生物類似藥Benepali已經(jīng)獲歐盟批準(zhǔn)，用于中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、非**中軸性脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病成人患者的治療。Benepali是歐盟批準(zhǔn)的首個(gè)依那西普(etanercept)生物類似藥，同時(shí)也是歐洲市場(chǎng)首個(gè)皮下注射劑型抗腫瘤壞死因子(anti-TNF)生物類似藥。在歐洲生物制劑市場(chǎng)中，抗腫瘤壞死因子產(chǎn)品是的組成部分，年銷售額高達(dá)100億美元。

       4、Amjevita

       2016年9月23日， FDA宣布批準(zhǔn)安進(jìn)公司的新藥Amjevita (adalimumab-atto)上市。Amjevita是艾伯維拳頭產(chǎn)品Humira (修美樂(lè)，通用名：adalimumab，阿達(dá)木單抗)的生物類似藥。

       Amgevita的活性成分是一種抗TNF-α單克隆抗體，與adalimumab具有相同的氨基酸序列，并且具有adalimumab相同的藥物劑型和劑量，用于多種炎癥性疾病包括：中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；活動(dòng)性銀屑病性關(guān)節(jié)炎；活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎；中重度活動(dòng)性克羅恩??；中重度嚴(yán)重性活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎；中重度斑塊狀銀屑病。

       5、Renflexis

       Renflexis (infliximab-abda，英夫利昔單抗)由默沙東與合作伙伴三星集團(tuán)旗下生物制藥公司三星Bioepis(SamsungBioepis)合作開(kāi)發(fā)的一款生物類似藥，于2017年4月21日獲FDA批準(zhǔn)。

       Renflexis適用于Remicade的全部適應(yīng)癥，包括：成人及兒科克羅恩病，成人潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎以及成人斑塊型銀屑病的治療。

       6、Cyltezo

       Cyltezo是由德國(guó)制藥巨頭勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)開(kāi)發(fā)的阿達(dá)木單抗生物類似藥。Cyltezo首先于2017年11月13日獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，獲批用于艾伯維原研藥Humira所有已獲批的適應(yīng)癥，后于2017年8月25日FDA批準(zhǔn)。

       7、Mvasi

       安進(jìn)公司的Mvasi (bevacizumab-awwb，貝伐珠單抗)是羅氏旗下基因泰克(Genentech)公司Avastin (bevacizumab)的生物類似藥，于2017年9月14日獲得FDA批準(zhǔn)，被批準(zhǔn)用于治療患有某種結(jié)直腸癌、肺癌、腦癌、腎癌及宮頸癌的成人患者。它獲批后仍作為批準(zhǔn)生物類似藥，而非一種可互換的產(chǎn)品。

       8、Ogivri

       FDA于2017年12月1日批準(zhǔn)Mylan和Biocon公司兩家公司共同開(kāi)發(fā)的Ogivri (trastuzumab-dkst)上市。Ogivri是一款Herceptin (商品名赫賽汀，藥物名trastuzumab，曲妥單抗)的生物類似藥，被批準(zhǔn)用于治療赫賽汀標(biāo)簽中的所有適應(yīng)癥，包括過(guò)度表達(dá)HER2的乳腺癌和轉(zhuǎn)移性胃癌(胃或食管胃交界部腺癌)。

       9、Ixifi

       Ixifi(英夫利昔單抗-qbtx)由輝瑞研發(fā)的Remicade的生物類似藥，于2017年12月13日獲批，Ixifi仍作為一種生物類似性藥物，而不是一種可互換的產(chǎn)品。

       10、Retacrit

       輝瑞旗下Hospira 公司的Retacrit (epoetin alfa-epbx)作為Epogen/Procrit(epoetin alfa)的生物類似藥，于2018年5月15日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療慢性腎病，化療或使用齊多夫定治療HIV感染患者的貧血癥。Retacrit也被批準(zhǔn)在手術(shù)前后使用，以降低因手術(shù)過(guò)程中失血而必須輸注紅細(xì)胞的可能性。

       11、Fulphila

       FDA已于2018年6月批準(zhǔn)Fulphila (pegfilgrastim-jmdb)上市。該藥是安進(jìn)Neulasta (pegfilgrastim，培非格司亭)的生物類似藥。

       Neulasta是一種“升白”藥物，用于提升患者體內(nèi)的白細(xì)胞數(shù)量，其活性藥物為pegfilgrastim，這是一種重組的人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF臨床主要用于預(yù)防和治療腫瘤放療或化療后引起的白細(xì)胞減少癥、治療骨髓造血機(jī)能障礙及骨髓增生異常綜合征、預(yù)防白細(xì)胞減少可能導(dǎo)致的感染并發(fā)癥、以及讓感染引起的中性粒細(xì)胞減少的恢復(fù)加快。腫瘤患者在放療或化療后，常會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞減少、抗感染能力降低等癥狀。因此，臨床上常使用“升白藥”提升患者體內(nèi)的白細(xì)胞數(shù)量。

       12、Truxima

       Truxima的參考藥為羅氏旗下的Rituxan（rituximab，利妥昔單抗），被批準(zhǔn)用于治療非霍奇金淋巴瘤的生物類似藥，由韓國(guó)藥企CelltrionHealthcare推出，主要用于大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多血管炎及微小多血管炎型肉芽腫病等癌癥的治療。

       此次，于2018年11月28日獲FDA批準(zhǔn)用于治療以下成人患者：1）單藥治療復(fù)發(fā)或難治性、低度惡性或?yàn)V泡型、CD20陽(yáng)性B細(xì)胞濾泡淋巴瘤；2）與一線化療聯(lián)合用于以前未經(jīng)治療的CD20陽(yáng)性B細(xì)胞濾泡淋巴瘤；3）單藥維持治療用于對(duì)利妥昔單抗聯(lián)合化療發(fā)生完全或部分起效的患者以及在一線環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿和潑尼松（CVP）化療后的單藥治療，用于非進(jìn)展性、低級(jí)別CD20陽(yáng)性B細(xì)胞淋巴瘤。

       小結(jié)

       與常見(jiàn)的小分子不同，生物制劑通常具有高分子復(fù)雜性，且對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的變化非常敏感，然而現(xiàn)有的技術(shù)尚不能充分表征生物藥的結(jié)構(gòu)和其他特性。同時(shí)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的細(xì)微差異可能對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物學(xué)特性及臨床效果影響很大。這些因素決定生物類似藥不可能與原研藥完全一樣。

       在美國(guó) ，對(duì)于小分子的化學(xué)仿制藥，一般情況下藥劑師可以在不經(jīng)處方醫(yī)生允許，直接將處方中的原研藥品替換為仿制藥。這種替換有利于降低藥品費(fèi)用。但生物類似藥必須在FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其具可互換性的前提下，藥劑師才能在不經(jīng)處方醫(yī)生允許的情況進(jìn)行替換（具體可以參見(jiàn)FDA紫皮書，各州法規(guī)還并不完全一致）。由此可見(jiàn)，F(xiàn)DA對(duì)生物類似藥的獲是非常謹(jǐn)慎的。

       FDA對(duì)生物類似藥提出兩個(gè)層次的要求，首先是證明生物相似，這是基本要求，而可互換是更高要求。到目前為止，歐盟沒(méi)有明確提出生物類似藥的“可互換性”的概念，但多個(gè)國(guó)家如英國(guó)、法國(guó)、意大利，都有明令禁止藥劑師對(duì)生物類似藥直接進(jìn)行互換。