誕生于60年前的口服降糖藥二甲雙胍近十年來再次“枯木逢春”，其用途已然擴展到其它各個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，婦產(chǎn)科（多囊卵巢綜合癥，PCOS）、消化科（非酒精性脂肪肝）、傳染科（HIV相關(guān)代謝性疾病）、老年科（抗衰老）、心內(nèi)科（心血管獲益）等等，而最新的研究表明，二甲雙胍聯(lián)合降壓藥能阻止癌癥生長！該研究以“Dual Inhibition of the Lactate Transporters MCT1 and MCT4 Is Synthetic Lethal with Metformin due to NAD+ Depletion in Cancer Cells”發(fā)表在頂級期刊《Cell Reports》雜志上。
其實，針對二甲雙胍抗癌的研究只是近期才被炒熱的，但關(guān)于它的研究已經(jīng)有幾十年的歷史了：1971年：前蘇聯(lián)學(xué)者Dilman最早推斷雙胍類藥物可能是一種抗衰老及抗癌藥物，并展開一系列動物研究。2005年又成為一個轉(zhuǎn)折點，二甲雙胍正式成為主角。英國Evans在一項大型病例對照研究中首次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以降低乳腺癌風(fēng)險后，對該問題的研究呈現(xiàn)“井噴”態(tài)勢，目前仍在持續(xù)發(fā)酵。
2017年1月的一項研究中，來自匹茲堡大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠改善免疫療法。用二甲雙胍治療小鼠腫瘤模型能夠?qū)е翽D-1阻斷介導(dǎo)的免疫療法響應(yīng)增強。
值得注意的是，盡管這些研究描繪了二甲雙胍可能成為潛在抗癌藥的“美好前景”，但也有很多臨床研究表明，二甲雙胍對癌癥的影響很小，甚至沒有影響。2009年發(fā)表的一項研究解釋了這種差異。文章稱，目前關(guān)于二甲雙胍的細(xì)胞或小鼠試驗，其能夠達(dá)到抗癌活性的二甲雙胍濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人們服用的二甲雙胍濃度。雖然更高濃度可能有更強效果，但可能導(dǎo)致不可接受的不良反應(yīng)。
那如何提高二甲雙胍在體內(nèi)的安全劑量呢？Hall教授所在的Biozentrum大學(xué)的研究小組領(lǐng)導(dǎo)的研究打破了目前的困局，他們發(fā)現(xiàn)：抗高血壓藥物syrosingopine可提高二甲雙胍的抗癌療效，這一重大發(fā)現(xiàn)給Hall教授團(tuán)隊帶來了希望，接下來，他們對其中的機制進(jìn)行了進(jìn)一步的探索。
他們在Biozentrum和巴西利亞制藥國際有限公司聯(lián)合進(jìn)行研究，最終發(fā)現(xiàn)：這兩種藥物的結(jié)合阻止了能源生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，從而導(dǎo)致能源短缺，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞“自殺”。
癌細(xì)胞由于其代謝需求的增加和快速的生長而具有很高的能量需求。滿足這一需求的一個限制因素便是NAD+分子，它是將營養(yǎng)轉(zhuǎn)化為能量的關(guān)鍵。為了保持能源機械的運轉(zhuǎn)，NAD+必須不斷地從NADH生成。
許多腫瘤細(xì)胞通過糖酵解進(jìn)行代謝，通過葡萄糖分解為乳酸而產(chǎn)生能量。但乳酸的積累導(dǎo)致糖酵解途徑的阻斷，基于此，癌細(xì)胞便通過特殊轉(zhuǎn)運體將乳酸從細(xì)胞中排出。有趣的是，降血壓藥物syrosingopine恰巧能利用以上機制，有效地阻斷兩種最重要的乳酸轉(zhuǎn)運體，從而抑制乳酸的出口，在細(xì)胞內(nèi)形成高濃度乳酸，最終可防止NADH被回收到NAD+。
抗糖尿病藥物二甲雙胍可阻斷第二個細(xì)胞途徑的NAD+再生，聯(lián)合二甲雙胍-酪氨酸治療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞完全喪失產(chǎn)生NAD+的循環(huán)能力。癌細(xì)胞就像斷了糧一樣，最終便會被活活餓死。因此，用硫代脯氨酸或其他類似作用的藥物抑制乳酸轉(zhuǎn)運體的藥理作用可以提高二甲雙胍的抗癌效果，這為癌癥治療開辟了又一廣泛前景！
原始出處：
Benjamin D，et al.Dual Inhibition of the Lactate Transporters MCT1 and MCT4 Is Synthetic Lethal with Metformin due to NAD+ Depletion in Cancer Cells.Cell Rep. 2018 Dec 11；25(11)：3047-3058.e4.
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