PF-06650833是新開發(fā)的一種白細胞介素-1受體相關激酶-4 (IRAK4) 小分子抑制劑，對類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡和淋巴瘤等疾病具有治療作用。為了更好的研究該藥物分子，輝瑞公司一直在開發(fā)PF-06650833的大量制備工藝。
圖一 PF-06650833（1）的逆合成分析
PF-06650833的逆合成分析如圖一所示，其合成的挑戰(zhàn)在于具有三個連續(xù)手性中心的內(nèi)酰胺中間體2的合成。
圖二 PF-06650833（1）的合成工藝
圖二是PF-06650833（1）的合成工藝，在初始工藝中，研究人員使用L-焦谷氨酸的衍生物4為初始原料，與TMSCl最用形成烯烴化合物5，而后通過優(yōu)化的Tsuji氧化反應得到中間體7；中間體7與NFSI試劑在堿性條件下進行F代反應，得到8和9兩個非對映異構體；然后，使用目標手性的化合物8為原料脫去保護基得到中間體他2；中間體2可以與化合物3反應得到前體化合物10；最后，前體化合物10在H2O2和碳酸鉀作用下水解即可得到目標產(chǎn)物PF-06650833（1）。
上述工藝路線雖然可以順利得到目標產(chǎn)物PF-06650833（1），但要實現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模制備尚存在諸多問題。比如：中間體5的形成需要用到強堿LDA，而且該步反應的所用到的溶劑都需要重蒸除水，不利于大量使用；中間體7的氟代反應會生成8和9兩種異構體，且比例很低，造成大量的原料浪費和分離勁力，即使研究人員通過圖三所示轉(zhuǎn)變，可將副產(chǎn)物9的44%轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕酥虚g體8，但依舊難以適應大規(guī)模生產(chǎn)。
圖三 中間體9再次經(jīng)過烯醇化轉(zhuǎn)化為化合物8
因此，研究人員對該工藝進行了逐步改進。
圖四 中間體7的優(yōu)化合成
首先，研究人員對中間體7的合成進行了優(yōu)化，與原有工藝不同，優(yōu)化后的工藝如圖四所示。研究人員首先在化合物4的α位引入亞砜基團，然后在Na2HPO4的作用下發(fā)生消除反應得到中間體6; 中間體6與EtMgBr/CuI進行Michael反應即可得到手性中間體7。通過該方法，在收率即純度（94%）上都有很大的提高。
圖五 中間體8的合成
然后，研究人員對中間體7合成中間體8的工藝進行了優(yōu)化。如圖五所示，研究人員首先通過將化合物7經(jīng)烯醇式中間體13得到手性選擇性較高的化合物14；然后保護化合物14中的羥基后，通過SN2氟代反應即可以高收率、高選擇性得到中間體8。
圖六 PF-06650833的合成
而后，研究人員使用化合物8脫去保護基后得到的中間體2與化合物3縮合得到前體化合物10。最后，水解前體化合物10中的氰基，即可得到目標產(chǎn)物PF-06650833。具體的反應條件，筆者再次就不做贅述了，感興趣的同行可以詳細閱讀參考文獻。
輝瑞公司指出，公司的研究人員使用上述工藝實現(xiàn)了PF-06650833單次30公斤以上的生產(chǎn)，極大的保障了PF-06650833進一步研發(fā)需求。讓我們一起期待該藥物能夠加速研發(fā)，早日上市，惠及相應疾病的患者。
參考文獻：Improvements to Enable the Large Scale Synthesis of 1-{[(2S,3S,4S)-3-Ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy}-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide (PF-06650833), Org. Process Res. Dev.,2018.
作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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