在我們年輕的時候，DNA會規(guī)矩的待在細胞核中，但隨著年齡的增長，DNA開始不再那么聽話。在血液中，細胞因應激或降解釋放的cfDNA仍保留了部分的組裝狀態(tài)，可為生物標志物研究提供信息。
近年來，表觀遺傳學成為研究熱點。由DNA和組蛋白形成的染色質(zhì)基本結(jié)構(gòu)單位——核小體也是表觀基因組的重要組成。在核小體中，DNA鏈像線軸一樣纏繞著組蛋白。核小體可在不改變DNA序列的情況下影響基因表達，產(chǎn)生可以遺傳的變化，對細胞功能產(chǎn)生影響。
來自美國布朗大學的科學家們一直在尋找與年齡和健康相關的cfDNA差異。近日，布朗大學分子生物學教授Nicola Neretti領導的一項針對不同人群cfDNA的研究取得了重要進展，并發(fā)表在Aging Cell上。文章題為“Cell‐free DNA as a biomarker of aging”。該研究發(fā)現(xiàn)，健康年輕人cfDNA鏈上的核小體分布比較規(guī)律；在老年人，尤其是不健康的百歲老人中，核小體分布就不那么規(guī)律。此外，健康百歲老人的cfDNA核小體分布與健康年輕人更為相似！
為檢測與年齡、健康相關的表觀遺傳變化，研究人員收集了20多歲、70多歲參與者，以及健康和不健康的百歲老人的血液樣本，并進行了全基因組測序。同時，他們開發(fā)了新的數(shù)據(jù)分析方法，將cfDNA的測序數(shù)據(jù)與復雜的計算分析結(jié)合起來，重建核小體組裝模式，用于評估基因組不同區(qū)域的核小體間距，包括典型的基因表達開放區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)，4組參與者的cfDNA表現(xiàn)出不同的核小體模式，擁有適當間距的核小體可以保持適當?shù)募毎δ懿⒋龠M健康。
研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，兩個常見轉(zhuǎn)座子的cfDNA信號開始減少，表明這些轉(zhuǎn)座子在不健康的百歲老人和老年人中較少被“鎖定”，因此更有可能將自己“復制并粘貼”到基因組中，導致基因組的混亂。此外，在其他表觀基因組特征中，健康的百歲老人與年輕個體的特征相似度較高。
經(jīng)過驗證，研究團隊發(fā)現(xiàn)，根據(jù)cfDNA推斷的核小體信號與在其他模型系統(tǒng)觀察到的細胞衰老過程中異染色質(zhì)再分布是一致的。同時，研究人員還在數(shù)個基因組位置檢測到cfDNA的相對缺失，包括轉(zhuǎn)錄起始點和終止點，L1HS反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子5‘UTR等。
很多細胞器都會參與核小體間距的維持。隨著年齡的增長，相關細胞器水平的降低也會對核小體間距造成不同程度的影響。核小體間距的異常改變會影響基因組不同區(qū)域的可及性，進而導致更多錯誤的遺傳事件，包括轉(zhuǎn)錄翻譯。該研究結(jié)果表明年齡、健康狀況與不同組織中細胞DNA信號的變化有關，cfDNA可以作為一種新型衰老生物標志物，其相關差異可被用于明確生物的“準確”年齡，反映機體的健康情況。
已有研究表明，細胞一旦死亡，核小體之間的DNA就會被切割。從表觀遺傳的角度來看，cfDNA記錄了細胞死亡前的樣子。Neretti 教授表示：“有關衰老的很多分子機制是相互作用，相互關聯(lián)的，但我們?nèi)匀徊磺宄@些相互作用的原因和后果。現(xiàn)在通過我們的cfDNA 檢測方法，有希望了解這些表觀遺傳變化及衰老背后的遺傳機制。”
為使分析結(jié)果更準確，該研究團隊正在努力優(yōu)化從血液中提取cfDNA的過程?，F(xiàn)在，他們可以從四分之一茶匙的血樣中可靠地提取所需的cfDNA量。Neretti教授認為僅需對2%~5％的基因組進行測序就足夠檢測整個的表觀遺傳變化。除了完善核小體定位分析之外，該研究團隊還將研究另一種表觀遺傳標記——cfDNA的DNA甲基化模式，以為追溯cfDNA來源提供更多信息。
該研究僅分析了12個人的cfDNA情況。研究人員表示，針對以上研究發(fā)現(xiàn)將進行更大規(guī)模的研究驗證，并將表觀基因組差異與健康狀況、生活方式或飲食聯(lián)系起來。研究確定不同年齡人群的cfDNA來源和特征，有助于了解哪些組織正在經(jīng)歷大量的細胞死亡，為了解衰老過程的表觀遺傳過程與衰老相關疾病提供重要信息。
一直以來，cfDNA多用于癌癥等疾病的篩查與治療監(jiān)測等研究。近年來，有關cfDNA表觀遺傳特征的研究層出不窮，該研究的一些新發(fā)現(xiàn)為cfDNA在其他領域的研究應用提供了借鑒。除了衰老，或許cfDNA核小體特征在癌癥等其他疾病中也有一定的影響。希望有越來越多的相關研究能夠報道，不斷拓展cfDNA等液體活檢技術的應用范圍，為精準醫(yī)療的發(fā)展進步作貢獻。
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