隨著氣溫回升，醫(yī)藥行業(yè)的春天似乎也來(lái)了。近日，恒瑞的PARP抑制劑氟唑帕利挺進(jìn)Ⅲ期臨床，用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌。氟唑帕利之前為豪森所有，現(xiàn)在由恒瑞申請(qǐng)臨床，該藥所有權(quán)現(xiàn)應(yīng)該屬于恒瑞。
（資料來(lái)源于"藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)"）
十大熱門(mén)靶點(diǎn)之一
PARP目前是全球制藥領(lǐng)域十大熱門(mén)靶點(diǎn)之一。
PARP全稱是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一種DNA修復(fù)酶，在DNA修復(fù)通路中起關(guān)鍵作用。PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase）的癌癥療法，也是第一種成功利用合成致死（Synthetic Lethality，SL）概念獲得批準(zhǔn)在臨床使用的抗癌藥物，其作用機(jī)制為：
當(dāng)兩種不同的基因或蛋白同時(shí)發(fā)生變化時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而這兩種基因/蛋白中如果只有一種異常則不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。PARP1的作用是通過(guò)與DNA損傷位點(diǎn)相結(jié)合（大多為單鏈DNA斷裂）并且催化多聚ADP核糖鏈在蛋白底物上的合成。通過(guò)這個(gè)催化作用，PARP1能夠募集其它DNA修復(fù)蛋白到損傷位點(diǎn)共同修復(fù)DNA損傷。PARP抑制劑通過(guò)與PARP1或PARP2催化位點(diǎn)的結(jié)合，導(dǎo)致PARP蛋白無(wú)法從DNA損傷位點(diǎn)上脫落。被束縛在DNA上的PRAP在DNA復(fù)制時(shí)會(huì)導(dǎo)致DNA復(fù)制叉停滯和DNA復(fù)制無(wú)法順利進(jìn)行。這時(shí)候，細(xì)胞通常會(huì)激發(fā)稱為同源重復(fù)修復(fù)（Homologous Recombination Repair，HRR）的修復(fù)方法來(lái)修復(fù)這個(gè)錯(cuò)誤。BRCA1、BRCA2和其它稱為"類BRCA"（BRCAness）的蛋白在HRR中起到重要作用，當(dāng)這些蛋白功能受損導(dǎo)致HRR功能失常時(shí)，細(xì)胞運(yùn)用的其它DNA修復(fù)方法通常會(huì)引入大規(guī)模的基因組重組，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
PARP的作用機(jī)制
（圖片來(lái)源于《科學(xué)》）
雖然PARP抑制劑通常與BRCA1或BRCA2種系基因突變聯(lián)系在一起，但是它對(duì)其它腫瘤也可能產(chǎn)生療效。許多腫瘤細(xì)胞雖然沒(méi)有BRCA1/2種系基因突變，但是由于其它原因?qū)е翲RR缺陷，這些腫瘤細(xì)胞也可能對(duì)PARP抑制劑敏感，因此PARP抑制劑的應(yīng)用范圍相對(duì)來(lái)說(shuō)比較廣。
全球共有4款PARP抑制劑上市
目前全球共有4款PARP抑制劑上市，分別是奧拉帕利、蘆卡帕利、尼拉帕利以及拉唑帕利，其中只有奧拉帕利在中國(guó)上市。
（資料來(lái)源于FDA、EMA、NMPA）
可以看出，這幾款PARP抑制劑的適應(yīng)癥集中在卵巢癌和乳腺癌這兩個(gè)領(lǐng)域，并且都采取"曲線救國(guó)"的方法，先以四線或三線上市，再逐步向二線和一線拓展。
市場(chǎng)規(guī)模在10億美元左右
目前全球PARP抑制劑市場(chǎng)規(guī)模大約為10億美元。從下圖可以看出，PARP抑制劑前幾年不溫不火，直到Lynparza在2018年出現(xiàn)了極其顯著的放量。Lynparza獲批的適應(yīng)癥是卵巢癌、乳腺癌，就在前幾天還傳來(lái)了可以延緩胰 腺癌患者疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)的好消息。
（數(shù)據(jù)來(lái)源于各公司年報(bào)）
還有幾款挺進(jìn)臨床Ⅲ期，國(guó)內(nèi)巨頭搶坐"第二把交椅"
除了已上市的4款PARP抑制劑外，還有幾款已經(jīng)挺進(jìn)Ⅲ期，分別是艾伯維的Veliparib、百濟(jì)神州的BG290、恒瑞的氟唑帕利。
其中，百濟(jì)神州的BG290相繼開(kāi)展了胃癌、乳腺癌以及卵巢癌的Ⅲ期；而艾伯維不走尋常路，并未在卵巢癌和乳腺癌這兩個(gè)適應(yīng)癥中廝殺，選擇在NSCLC中突破，Veliparib有望成為全球第一個(gè)用于NSCLC的PARP抑制劑；此外，再鼎醫(yī)藥除了卵巢癌外，也在國(guó)內(nèi)開(kāi)展了小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床，阿斯利康在中國(guó)開(kāi)展了乳腺癌的Ⅲ期臨床。
未來(lái)到底誰(shuí)能坐上國(guó)內(nèi)PARP抑制劑的"第二把交椅"，我們拭目以待。
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長(zhǎng)解讀行業(yè)法規(guī)、最新藥研動(dòng)態(tài)等。
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