新聞事件
3月8日，艾爾健公布了其NMDA受體調控劑rapastinel在三個分別叫做RAP-MD-01,-02,-03的三期臨床頂層分析結果。這三個試驗比較一周一次靜脈滴注rapastinel在口服標準療法背景下和安慰劑對65歲以下重度抑郁患者的癥狀改善，結果rapastinel錯過一級終點和主要二級終點。另一個叫做RAP-MD-04的三期臨床比較rapastinel和安慰劑對急救患者治療后復發(fā)的影響，中期分析顯示這個藥物不會達到一級終點和主要二級終點。消息公布后AGN先是有小幅下滑，但有投資者呼吁AGN需要大改組，或者把董事長與CEO責任分開、或者分家或與他人合并，結果AGN又意外反彈、最后以上揚4%收盤。
藥源解析
真是無巧不成書，昨天FDA剛剛批準了楊森的S-氯 胺 酮制劑Spravato今天艾爾健就公布了rapastinel的全線敗退。這兩個產品是有著千絲萬縷的聯系的。十幾年前耶魯的科學家偶然發(fā)現氯 胺 酮可以治療重度抑郁，但氯 胺 酮半衰期很短、只能輸液，而且有導致昨天標簽中黑框警告的嚴重副作用、專利也早就過期，所以用新化合物改進氯 胺 酮這些缺點而保留其抗抑郁活性是個明顯的下一步。百特原CSO Riedel和西北大學的一個教授據此成立了Naurex，試圖找到可以口服、副作用小的全新類似物。Naurex共募資1.6億美元，2015年以5.6億頭款加未公布的里程金被艾爾健收購。這對Naurex算是很成功的投資但對于艾爾健是災難的開始。
氯 胺 酮的公開身份是NMDA受體拮抗劑，但這些中樞受體藥物極少有選擇性很高的、通常都有多個地下身份，要搞清楚治療劑量下通過何種機理起效非常困難。氯 胺 酮出名后很多研究組研究其抗抑郁機制，據我不完全統計已有至少5個發(fā)表的不同假說。Naurex認為NMDA是靶點，并找到結構完全不同但NMDA活性類似的rapastinel（當時還叫GLYX-13）和一個口服版類似物。新藥發(fā)現坑人之處在于即使臨床試驗一點療效沒有的化合物也可能在臨床前多種模型中有效、尤其是你希望它有效的時候。Rapastinel不僅順利通過臨床前的重重關卡、在二期臨床也顯示較好療效。這得感謝抗抑郁藥物研發(fā)的另一個大坑，即安慰劑效應。很多抑郁患者發(fā)病時服用什么都能緩解癥狀、尤其是在醫(yī)院環(huán)境下，所以即使有效藥物在對照試驗中也只有很小的窗口能顯示區(qū)分，陽性結果非常難以得到。被認為顛覆了抑郁治療的百憂解比安慰劑改善也非常有限，當年NEJM主編Marcia Angell那本《制藥界真相》一書中專門提到這個藥物的微小臨床改善。
楊森是中樞藥物開發(fā)的老牌勁旅，其創(chuàng)始人保羅楊森是歷史上發(fā)現新藥最多的科學家之一。楊森深知耶魯科學家發(fā)現這個小河溝雖然看著很淺、但這里面可能深不可測，所以選擇了最保守的策略、即開發(fā)其中一個對映體。艾爾健雖然在Saunders帶領下多年高速增長、但多是通過并購，研發(fā)能力在大藥廠中并不出眾。事實上Saunders當年提出廠家自己發(fā)現新藥是個賠本買賣，大藥廠要以search and development代替?zhèn)鹘y的research and development、即收購早期在研產品然后主攻開發(fā)和銷售?！禕usiness Insiders》當年發(fā)表了一篇文章把艾爾健這個模式與80年代Vagelos的默沙東比較，說現在時代變了。這個想法雖然不錯、但歷史上并沒有按照這個模式能長期生存的成功案例。偶爾成功收購一個產品是經常發(fā)生的，如吉利德收購的Sovaldi，但作為一個模式并無先例。
這個模式的核心缺陷是如果自己內部沒有多年一線作戰(zhàn)的經驗積累，紙上談兵難以買到真正高價值產品。Saunders本人據說是非常能干的CEO，當年輝瑞曾準備以1600億美元收購艾爾健、Saunders差點成為宇宙第一大藥廠的CEO。他受到先靈葆雅前CEO的極力推崇，著名投資者Carl Icahn曾說Saunders是少數他愿意出20億美元幫助創(chuàng)業(yè)的人。但即使這樣的巧婦也是難為無米之炊，實戰(zhàn)經驗對于高度復雜的新藥開發(fā)來說非常重要。當然默沙東也有高調失敗的項目，所以一個產品成敗不能定義一個模式的成功與否，但今天投資者的逼宮說明艾爾健模式正在遭受嚴重質疑。
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