說起藥物的副作用，我們往往會將其余危險相聯(lián)系。但殊不知，副作用也可"廢物利用"，通過藥物的副作用來進行新藥開發(fā)又很多成功的案例，包括我們熟知的偉哥、女性偉哥--氟班色林、吩噻嗪類抗**病藥物以及單胺氧化酶類抗抑郁藥物。下面，筆者就以吩噻嗪類抗**病藥物為例來和大家探討一下"利用藥物副作用進行新藥開發(fā)"，或許可以給藥物開發(fā)者帶來一些靈感。
圖一 氯丙嗪的開發(fā)
我們知道，氯丙嗪是目前臨床上還在使用的抗**分裂癥藥物，它的發(fā)現(xiàn)來源于抗組胺藥物異丙嗪（圖一）。異丙嗪是臨床上廣泛使用的一個抗過敏藥物，但在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，異丙嗪有很大的鎮(zhèn)靜副作用，容易讓患者嗜睡。
于是，藥物開發(fā)人員想，能否通過一定的結(jié)構(gòu)改造，讓異丙嗪的抗組胺作用減弱，而讓其鎮(zhèn)靜作用增強，從而開發(fā)出新型抗**病藥物。令人欣喜的是，研究人員通過延長碳鏈（圖一），發(fā)現(xiàn)了這一改進趨勢的前體藥物分子。而接下來，當藥物人員進一步在吩噻嗪母核上引入Cl原子后發(fā)現(xiàn)，新的到的藥物分子抗組胺作用幾乎全部消失，而抗**病作用得到了進一步增強。于是，臨床上第一個用于**病治療的藥物--氯丙嗪誕生了。
圖二 吩噻嗪藥物母核
氯丙嗪也是第一個吩噻嗪類抗**病藥物，此后，多個酚噻嗪類抗**病藥物被相繼開發(fā)。這些藥物主要是在圖二所示母核的R1和R2位進行修飾，所開發(fā)的藥物包括：三氟丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、哌普嗪等，具體R1、R2取代情況如圖三所示。
圖三 吩噻嗪類抗**病藥物
故事當然沒有就此結(jié)束！我們知道，**病患者的問題就是"自認為沒病"，所以對于藥物是比較抗拒的。上述的一些吩噻嗪類抗**病藥物效果不錯，但缺點就在于作用時間較短，讓**病患者頻繁服藥曾加了治療的難度，由此，長效吩噻嗪類抗**病藥物應需而生。
圖四 長效吩噻嗪類抗**病藥物
圖四是新型長效吩噻嗪類抗**病藥物，包括：氟奮乃靜庚酸酯、氟奮乃靜癸酸酯、奮乃靜庚酸酯和哌普嗪棕櫚酸酯。這些新型長效吩噻嗪類抗**病藥物在分子結(jié)構(gòu)上的主要改進是將側(cè)鏈上含有伯醇羥基的藥物與長鏈脂肪酸成酯。由圖四可以看出，哌普嗪棕櫚酸酯的作用時間長達4周，也就是說一個月只需服藥一次。
在藥物開發(fā)史上，通過藥物副作用開發(fā)出來的藥物很多。例如單胺氧化酶抑制劑--異煙肼最初就是被開發(fā)用來治療肺結(jié)核，但由于醫(yī)生在使用中發(fā)現(xiàn)該藥物可以使患者情緒高漲，后被成功用于抗抑郁；有如我們熟知的偉哥，最初是被當作心血管藥物進行開發(fā)；此類藥物還包括有"女性偉哥"之稱的氟班色林，該藥物最初是被用于抗抑郁。由此可見，利用藥物副作用進行新藥開發(fā)不愧為一種好的藥物開發(fā)方法，
參考資料：
1.Highlights of molecular structures and applications of phenothiazine & phenoxazine polycycles，JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE，2019；
2.《藥物化學》，尤啟東；
3.藥物的"副作用"大有開發(fā)前景. 南方日報.
作者簡介：覓苓，藥學碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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