很多生物醫(yī)學(xué)研究以及新療法的開(kāi)發(fā)都集中于極少部分人類基因組，還有相當(dāng)多與疾病相關(guān)的蛋白有待開(kāi)發(fā)，這其中其實(shí)蘊(yùn)藏了很多科研與商業(yè)機(jī)會(huì)。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）啟動(dòng)的可成藥基因組計(jì)劃（Illuminating the Druggable Genome，IDG）旨在促成更多靶點(diǎn)研究。近日，IDG團(tuán)隊(duì)在《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》上發(fā)表了IDG計(jì)劃系列文章中的第一篇文章，對(duì)2018年批準(zhǔn)新藥的機(jī)制新穎性進(jìn)行了分析。
IDG計(jì)劃團(tuán)隊(duì)成員跟蹤了2018年美國(guó)、歐洲和日本首次批準(zhǔn)的新藥。根據(jù)原始文獻(xiàn)和藥品說(shuō)明書(shū)信息，該團(tuán)隊(duì)共確定了39個(gè)具有作用模式（MoA）生物分子靶點(diǎn)注釋的藥物。在這里，該團(tuán)隊(duì)討論了13個(gè)MoA靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)是2018年引入的新的分子藥物靶點(diǎn)，之前沒(méi)有相關(guān)的藥物獲批（見(jiàn)下表）。
這13個(gè)新的藥物靶點(diǎn)中，有6個(gè)來(lái)自已建立的蛋白質(zhì)家族：激酶（2個(gè)）、G蛋白偶聯(lián)受體（1個(gè)）、酶（2個(gè)）、轉(zhuǎn)運(yùn)體（1個(gè)）。4個(gè)基于單克隆抗體（mAb）的藥物靶向分泌性蛋白（生長(zhǎng)因子、凝血因子、細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)肽）。有2個(gè)蛋白是病毒源性的。
2018年批準(zhǔn)的具有新靶點(diǎn)的藥物
文章指出，從治療領(lǐng)域的角度來(lái)看，腫瘤學(xué)、血液學(xué)疾?。ò┌Y以外）和傳染病都獲得了3個(gè)新的靶點(diǎn)。腫瘤領(lǐng)域，larotrectinib是首個(gè)以原肌球蛋白受體激酶為靶點(diǎn)的藥物，該藥也代表了專門為腫瘤不可知適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)藥物的首次批準(zhǔn)。血液學(xué)疾病領(lǐng)域，caplacizumab靶向血管性血友病因子（vWF）治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP），該藥是首個(gè)獲得批準(zhǔn)的納米抗體。傳染病領(lǐng)域，ibalizumab是一種單克隆抗體，靶向HIV進(jìn)入T細(xì)胞所用的CD4共受體，該藥是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于治療HIV感染的生物制劑。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病領(lǐng)域也有特別顯著的進(jìn)展，自20世紀(jì)90年代以來(lái)，首批具有新機(jī)制的偏頭痛治療藥物獲得批準(zhǔn)，這些藥物靶向降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）信號(hào)通路，其中2個(gè)mAb藥物fremanezumab和galcanezumab靶向CGRP，而erenumab靶向CGRP受體。
文章最后指出，在這些新穎靶點(diǎn)藥物批準(zhǔn)之前，10種人類蛋白的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)級(jí)別類別為“Tchem”，也就是說(shuō)，關(guān)于調(diào)節(jié)這些蛋白質(zhì)的小分子的知識(shí)在公共領(lǐng)域是可以獲得的。有3種蛋白被歸類為“Tbio”，即具有很好的生物學(xué)知識(shí)但缺乏小分子注釋。
附：IDG藥物靶點(diǎn)分類
目前蛋白的分類主要是基于結(jié)構(gòu)或者功能進(jìn)行。對(duì)于靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)，基于靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)情況（種類、數(shù)量等）進(jìn)行分類會(huì)更有指導(dǎo)意義。因此，IDG基于靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)狀態(tài)（target development levels，TDL）把蛋白分為4類：
（1）Tclin：根據(jù)作用機(jī)制研究認(rèn)為是藥物靶點(diǎn)的蛋白。
（2）Tchem：受小分子化合物調(diào)節(jié)的蛋白(生物活性指標(biāo)優(yōu)于cut-off 值：激酶≤30nM；GPCR≤100nM；離子通道≤10uM；非IDG家族靶點(diǎn)≤1uM)。
（3）Tbio：經(jīng)OMIM(在線《人類孟德?tīng)栠z傳》)疾病表型或GO (Gene Ontology)注釋收錄的蛋白，或同時(shí)滿足以下兩個(gè)條件的蛋白：在PubMed的摘要中被提到超過(guò)5次，3個(gè)或以上的RIF (Gene Referenc Into Function)注釋，或根據(jù)抗體百科全書(shū)(Antibodypedia)該蛋白已開(kāi)發(fā)有超過(guò)50種抗體。
（4）Tdark：其他很少被研究和指征的蛋白。圖1以環(huán)形圖的形式呈現(xiàn)了各類蛋白(基于功能分類和基于靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)分類)的百分比。其中已開(kāi)發(fā)為藥物靶點(diǎn)的蛋白(Tclin)僅有3%，而能特異性運(yùn)用小分子調(diào)控的蛋白(Tchem)少于10%，還有很多蛋白是潛在的藥物靶點(diǎn)。
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