全球大約有幾千萬名的阿爾茨海默病患者。阿爾茨海默病患者的兩大重要病理特征為大腦中的淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和神經(jīng)細(xì)胞中tau蛋白聚集導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。
Aβ的分子量約4kDa，由β淀粉樣前體蛋白水解而來，在神經(jīng)細(xì)胞基質(zhì)沉淀聚積后具有很強(qiáng)的神經(jīng)**作用。1984年，科學(xué)家在阿爾茨海默病患者大腦中發(fā)現(xiàn)了β淀粉樣蛋白沉淀，隨后，學(xué)界在Aβ和阿爾茨海默病之間建立了聯(lián)系。
Tau蛋白基因位于人17號染色體長臂。1988年，Claude Wischik從患者大腦的斑塊中分離出Tau蛋白，首次試圖證明Tau蛋白可能是導(dǎo)致阿爾茨海默病的原因。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，正常成熟腦中Tau蛋白分子含2～3個(gè)磷酸基；阿爾茨海默病患者腦中的Tau蛋白含5～9個(gè)磷酸基，異常過度磷酸化導(dǎo)致Tau蛋白與其它蛋白聚合造成中樞纖維化，而這種纖維強(qiáng)度和阿爾茨海默病的嚴(yán)重程度正相關(guān)。
近日Biogen因?yàn)榀熜ёC據(jù)不足終止了aducanumab的兩項(xiàng)III期研究，再次引起業(yè)內(nèi)轟動(dòng)。越失敗，越努力。根據(jù)DealForma數(shù)據(jù)庫的信息，雖然困難重重，但從BD角度來看，阿爾茨海默病領(lǐng)域的大交易從未停歇，主要也是由幾家制藥巨頭來主導(dǎo)。
DealForma數(shù)據(jù)庫跟蹤的2018年制藥領(lǐng)域發(fā)生的126項(xiàng)交易中，有27項(xiàng)與阿爾茨海默病相關(guān)，交易總金額達(dá)到88.97億美元（見下圖）。2018年TOP10交易中，有6項(xiàng)與阿爾茨海默病有關(guān)，總金額達(dá)到75億美元，不過首付款給的比較低，總計(jì)6.49億美元，不到10％。
另根據(jù)DealForma的數(shù)據(jù)，過去10年里，阿爾茨海默病領(lǐng)域的交易總金額高達(dá)195億美元，預(yù)付金總計(jì)達(dá)24億美元?？傮w來看，阿爾茨海默病領(lǐng)域單項(xiàng)交易的趨勢是首付款在降低，而里程碑金額不斷飆高。
2008年9月，輝瑞向Medivation支付了2.25億美元的首付款，把寶押在了一款早在1983年就作為抗組胺藥在俄羅斯銷售的Dimebon（latrepirdine）身上，但是經(jīng)過6個(gè)月的III期臨床試驗(yàn)后，輝瑞即在2010年3月宣布，Dimebon在改善阿茲海默癥患者認(rèn)知功能衰退及行為問題方面幾乎沒有任何療效。這筆失敗的交易也是阿爾茨海默病歷史上首付款的一項(xiàng)。
在萬眾期待的anti-Aβ藥物Solanezumab失敗之后，禮來把目光轉(zhuǎn)移到Tau蛋白上面。2018年12月13日，禮來和AC Immune宣布達(dá)成總額20億美元的協(xié)議，合作開發(fā)抑制tau蛋白聚集的小分子抑制劑ACI-3024，用于治療AD和其它神經(jīng)退行性疾病，首付款為1.3億美元。雖然數(shù)字不如上面輝瑞支付的高，但是要知道這個(gè)項(xiàng)目在當(dāng)時(shí)可還處于臨床前階段。
2018年阿爾茨海默病領(lǐng)域交易金額TOP10
2019年1月31日，AC Immune的另一個(gè)巨頭合作伙伴羅氏無奈宣布提前終止另一款anti-Aβ藥物crenezumab 治療早期阿爾茨海默病患者（前驅(qū)或輕度AD患者）的兩項(xiàng)III期CREAD I和CREAD研究。
直到近日Biogen的aducanumab失敗，業(yè)內(nèi)對于Aβ的信心可以說是已經(jīng)接近破滅。
Aβ挫敗之后，tau能否破繭成蝶？
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