2018年，阿斯利康IMED生物技術(shù)部門(mén)(Innovative Medicines and Early Development Biotech Unit)執(zhí)行副總裁Mene Pangalos博士曾在著名期刊《Nature Reviews DrugDiscovery》發(fā)表了一篇文章，回顧了“5R框架”是如何僅僅用了五年時(shí)間幫助阿斯利康將完成3期臨床試驗(yàn)的藥物比例從4％(2010年數(shù)據(jù)，低于5%的行業(yè)平均值)提高到了19％(2016年數(shù)據(jù))的[1]。今天，筆者通過(guò)Agios研發(fā)的已成功上市的全球首例mIDH1抑制劑AG-120(TIBSOVO?)來(lái)闡述下“5R框架”具體的內(nèi)涵，期望對(duì)國(guó)內(nèi)研發(fā)型公司也有一定的啟發(fā)和借鑒意義。

       施行“5R框架”前后項(xiàng)目成功率對(duì)比。

       一、正確的靶點(diǎn)

       阿斯利康認(rèn)為靶點(diǎn)不在多而在精，項(xiàng)目成功的首要條件是需要正確的靶點(diǎn)，深刻理解靶點(diǎn)的生物學(xué)功能和“成藥性”即靶標(biāo)與疾病的是否強(qiáng)關(guān)聯(lián)，如果沒(méi)有“正確”的靶點(diǎn)，再完美的化合物也不能變成藥物。再者，啟動(dòng)項(xiàng)目前應(yīng)全面對(duì)靶點(diǎn)的差異化、市場(chǎng)價(jià)值及可預(yù)測(cè)的生物標(biāo)記物等維度進(jìn)行全面評(píng)估。

       異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)是參與細(xì)胞能量代謝的三羧酸循環(huán)中的限速酶，催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-Ketoglutarate，α-KG)及CO2。而IDH突變是一些組織癌變的原因之一，如急性骨髓性白血病(AML)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、軟骨肉瘤和膽管癌等中均發(fā)現(xiàn)了IDH1和IDH2突變。腫瘤細(xì)胞中IDH突變(IDH1m和IDH2m)會(huì)導(dǎo)致其正常功能缺失，并將α-KG轉(zhuǎn)化為致癌代謝物2-羥基戊二酸(2HG)，2HG積累會(huì)導(dǎo)致組蛋白或DNA甲基化，阻止正常細(xì)胞的分化，從而導(dǎo)致癌變[2]。在6-10%的AML患者中，突變的IDH1酶阻礙了正常的造血干細(xì)胞分化，導(dǎo)致AML的發(fā)生[3]。另外，臨床上已驗(yàn)證mIDH2抑制劑和mIDH1/ mIDH2雙抑制劑的有效性和安全性。因此，綜上所述選擇性的mIDH1為具有差異化的正確靶點(diǎn)。

       IDH信號(hào)通路。圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)。

       二、正確的組織

       “正確的組織”包含兩方面概念：藥代動(dòng)力學(xué)特征和藥效評(píng)價(jià)。正確理解化合物的吸收、分布、代謝、排泄(ADME)和安全性數(shù)據(jù)以及化合物在靶組織的暴露及相應(yīng)的生物標(biāo)志物與PK屬性之間的關(guān)系對(duì)選擇臨床候選化合物至關(guān)重要。

       在發(fā)現(xiàn)AG-120之前，來(lái)自Agios制藥公司的研究人員從高通量篩選中發(fā)現(xiàn)了化合物AGI-5198，雖在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出抑制mIDH1依賴的膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的活性，但其代謝穩(wěn)定性較差，最終未進(jìn)入后期評(píng)價(jià)。研究人員經(jīng)過(guò)研究代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)環(huán)己基、咪唑及苯環(huán)上甲基是易代謝位點(diǎn)，后續(xù)對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化得到AGI-14100，酶學(xué)和細(xì)胞活性以及肝微粒穩(wěn)定性都顯著提高，但意外發(fā)現(xiàn)其對(duì)hPXR有較強(qiáng)激動(dòng)作用(1uM激動(dòng)70%的hPXR)，這表明會(huì)對(duì)CYP3A4產(chǎn)生較強(qiáng)的誘導(dǎo)效應(yīng)。經(jīng)過(guò)大量SAR研究，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵參數(shù)——極性(tPSA)與肝清除率成正相關(guān)，而與hPXR激動(dòng)成負(fù)相關(guān)。最終經(jīng)過(guò)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)了AG-120，具有適中的極性，同時(shí)滿足不能誘導(dǎo)CYP3A4和良好的肝微粒穩(wěn)定性。PK也驗(yàn)證其在大鼠/狗/食蟹猴種屬之間都有較低的清除率、較長(zhǎng)的半衰期和較好的口服生物利用度，對(duì)2-HG生成的抑制也呈計(jì)量依賴性[4]。

       AG-120優(yōu)化過(guò)程與“正確的組織”緊密相關(guān)。圖片來(lái)源：ref.4

       三、正確的安全性

       安全是藥物的前提條件，也是“5R框架”的核心要素。整合臨床前候選化合物的體外和體內(nèi)安全性數(shù)據(jù)，有助于及早發(fā)現(xiàn)安全性信號(hào)以量化藥物對(duì)人體風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。可以通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助、生物工程芯片和體外的實(shí)驗(yàn)(細(xì)胞、3D肝 臟和人類干細(xì)胞生成的心肌細(xì)胞模型等)對(duì)化合物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，以理解對(duì)正常的細(xì)胞或組織產(chǎn)生安全風(fēng)險(xiǎn)的潛在可能性。

       研究發(fā)現(xiàn)AG-120在高濃度下(100uM)對(duì)人類主要的脫氫酶都沒(méi)有抑制活性，并且能誘導(dǎo)mIDH1-R132H和mIDH1-R132C骨髓細(xì)胞分化，而對(duì)IDH1-WT無(wú)此作用。在一個(gè)73人的一期臨床試驗(yàn)中，72人療效可評(píng)價(jià)，主要副作用是惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降、味覺(jué)障礙等，只有2人出現(xiàn)3級(jí)副作用，表明AG-120有較高的安全性。

       AG-120安全性評(píng)價(jià)。圖片來(lái)源：ref.4

       四、正確的患者

       生物標(biāo)志物與病人的有效選擇和招募關(guān)系密切，近年來(lái)致癌驅(qū)動(dòng)突變是臨床試驗(yàn)中被廣泛使用的選擇性生物標(biāo)志物。例如，AKT1和PIK3CA突變的患者是AKT抑制劑(AZD5363和MK-2206)和PI3K抑制劑(GDC0941和BYL719)的用藥人群的篩選指標(biāo)；PD-L1表達(dá)量大于50%的患者更有可能從PD-1單抗中獲益。

       在一項(xiàng)早期的I/II臨床試驗(yàn)中，研究人員招募了125名復(fù)發(fā)性或難治性IDH1突變的AML患者。在接受至少6個(gè)月的治療后，達(dá)到完全緩解(CR)或部分血液學(xué)緩解(CRh)的患者比例為30.4%，其中CR為21.6%，CRh為8.8%。此外，這些患者的中位緩解期為8.2個(gè)月，完全緩解患者的中位緩解期為9.3個(gè)月?？傮w緩解率為41.6%?；诹己玫呐R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該藥于2018年7月20日獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。

       五、正確的商業(yè)潛力

       阿斯利康認(rèn)為，許多公司(包括5R實(shí)施之前的他們)開(kāi)展的項(xiàng)目都過(guò)分地被所謂的商業(yè)價(jià)值所驅(qū)使，而不是基于科學(xué)信心，結(jié)果不出意外的導(dǎo)致中晚期臨床試驗(yàn)上的失敗?，F(xiàn)在研發(fā)項(xiàng)目的臨床早期，阿斯利康的科學(xué)委員花很少時(shí)間去預(yù)測(cè)銷(xiāo)售峰值，而是更聚焦于如何產(chǎn)生更好的安全性和有效性的數(shù)據(jù)以推出一個(gè)具有差異化的藥物。只有當(dāng)一個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入3期臨床時(shí)，才需要進(jìn)行完整的商業(yè)評(píng)估，分析患者群體的大小，未滿足的醫(yī)療需求，競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境和可能的商業(yè)銷(xiāo)售預(yù)測(cè)等。

       目前，AG-120上市不到一年，尚無(wú)銷(xiāo)售數(shù)據(jù)可查。但I(xiàn)DH1突變?cè)贏ML、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、軟骨肉瘤和膽管癌中都有較高的比例，AG-120在此領(lǐng)域?qū)儆趂irst-in-class，且2019年AG-120聯(lián)合阿扎胞苷治療新診斷IDH1突變AML的Ib期臨床中表現(xiàn)出更優(yōu)秀的治療效果，如果能擴(kuò)大的其他適應(yīng)癥其商業(yè)價(jià)值預(yù)期會(huì)很豐厚。

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