藥物：PD-1/PD-L1抗體

雜志：Science

亮點(diǎn)：一些患者接受PD-1/PD-L1抗體治療后，腫瘤異常加速生長(zhǎng)，Science發(fā)文討論這一現(xiàn)象

       PD-1/PD-L1抗體是最熱門的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在一些晚期癌癥患者身上產(chǎn)生了近乎奇跡般的效果。然而，越來越多接受治療后癌癥反而迅速進(jìn)展的病例反映出了這類抗癌神藥可能存在的黑暗面——刺激腫瘤生長(zhǎng)。

      據(jù)Science報(bào)道，加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的腫瘤學(xué)家Razelle Kurzrock博士就遇到過這樣一個(gè)病例。Kurzrock博士曾給一名65歲患罕見子宮內(nèi)膜癌（已擴(kuò)散到肝 臟）的婦女進(jìn)行了抗PD-1/PD-L1治療。然而，在開始用藥3周后，患者肝 臟腫瘤竟然變大。這意味著，抗PD-1/PD-L1治療非但沒有控制病情，可能還加速了患者死亡。

      關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能會(huì)引發(fā)超進(jìn)展（hyperprogression，簡(jiǎn)單來說，指治療后腫瘤反常地加速生長(zhǎng)）的擔(dān)憂最早可追溯到2016年年底。當(dāng)時(shí)，來自巴黎Gustave Roussy研究所的研究人員創(chuàng)造了“hyperprogression”一詞，以描述131名癌癥患者中有12人在接受抗PD-1治療3個(gè)月內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)速度翻了一番[1]。2017年3月，Kurzrock博士以及UCSD的Shumei Kato報(bào)道了相似的發(fā)現(xiàn)：155名接受治療的患者中，有6人出現(xiàn)了超進(jìn)展[2]。自那以后，至少有6個(gè)研究小組報(bào)道了檢查點(diǎn)抑制劑觸發(fā)超進(jìn)展的證據(jù)，發(fā)生率從7%到29%不等，其中29%的發(fā)生率出現(xiàn)在復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌抗PD-1/PD-L1治療中[3]。

      許多癌癥研究人員認(rèn)為，這種超進(jìn)展可能是患者疾病的自然過程。之所以這樣考慮，有部分原因是因?yàn)?，目前還沒有人發(fā)現(xiàn)抗PD-1藥物刺激腫瘤生長(zhǎng)背后的生物學(xué)機(jī)制。

      Kurzrock博士在她出現(xiàn)超進(jìn)展的患者中發(fā)現(xiàn)了一條線索：大多數(shù)接受抗PD-1治療后出現(xiàn)超進(jìn)展的患者要么攜帶EGFR突變，要么含有MDM2 或MDM4的額外拷貝。相關(guān)成果于2017年3月發(fā)表在Clinical Cancer Research[2]雜志上。目前，Kurzrock博士及其團(tuán)隊(duì)正在利用改變了這些基因的癌細(xì)胞系和小鼠模型調(diào)查，是否用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療會(huì)以某種方式觸發(fā)癌細(xì)胞促生長(zhǎng)分子的釋放。

      意大利腫瘤學(xué)家Marina Garassino及其同事懷疑，巨噬細(xì)胞在超進(jìn)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。這類免疫細(xì)胞經(jīng)常在腫瘤內(nèi)和腫瘤周圍被發(fā)現(xiàn)，能夠抑制抗癌免疫反應(yīng)。

      2018年9月，他們?cè)贑linical Cancer Research上報(bào)道了一項(xiàng)成果[4]：187名肺癌患者中，所有39名接受抗PD-1藥物治療時(shí)似乎出現(xiàn)超進(jìn)展的患者，他們接受治療前的腫瘤組織中一種特殊類型的巨噬細(xì)胞數(shù)量異常地高。

      Garassino的團(tuán)隊(duì)還將來自其中一些患者的肺癌細(xì)胞或小塊腫瘤移植到了缺乏T細(xì)胞的小鼠體內(nèi)，然后用抗PD-1藥物治療這些小鼠。結(jié)果顯示，與人類患者中的結(jié)果一致，接受治療的小鼠的腫瘤比未接受治療的小鼠的腫瘤長(zhǎng)得更快，且腫瘤內(nèi)外擠滿了巨噬細(xì)胞。

      不過，2016年提出“hyperprogression”一詞的論文[1]共同作者Jean-Charles Soria認(rèn)為，盡管有了這些發(fā)現(xiàn)，但事實(shí)上，這些研究都沒有明確免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致超進(jìn)展的明確機(jī)制。Soria等正在努力尋找能夠幫助識(shí)別出可能會(huì)經(jīng)歷超進(jìn)展患者的基線臨床和生物學(xué)變量，希望能夠?qū)⑦@些患者與由于其它原因不能受益于PD-1/PD-L1抗體的患者區(qū)別開來。

      如果研究人員能夠鑒定出預(yù)示超進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的基因變化或其它生物標(biāo)志物，那么，這些標(biāo)志物呈陽性的患者可以建議他們首先避免使用PD-1抑制劑。這也是Kurzrock博士正在做的事情：當(dāng)她的患者被檢測(cè)出攜帶MDM2額外拷貝時(shí)，她不給患者使用抗PD-1療法。

      NCI的腫瘤學(xué)家Elad Sharon表示，他們希望，能夠在最初的活檢中確定患者出現(xiàn)超進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，然后考慮替代療法。想要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，首先需要領(lǐng)域內(nèi)的科學(xué)家團(tuán)結(jié)起來，調(diào)查清楚，由免疫檢查點(diǎn)抑制療法導(dǎo)致的腫瘤爆發(fā)是否真的存在。

      事實(shí)上，盡管近幾年已經(jīng)積累了一些關(guān)于抗PD-1/PD-L1治療可能導(dǎo)致了腫瘤超進(jìn)展的論文和報(bào)道，但癌癥專家們對(duì)這一問題的看法并不一致。有人懷疑，這種超進(jìn)展并不是因PD-1/PD-L1抑制劑而起，而是患者的腫瘤注定會(huì)快速生長(zhǎng)。

      據(jù)悉，包括Garassino在內(nèi)的一些研究者將于正在舉行的 2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上進(jìn)一步討論這一問題。具體來說，在由美國(guó)FDA組織的這一場(chǎng)討論中，專家們將探討如何制定一個(gè)定義超進(jìn)展的共用標(biāo)準(zhǔn)，如何確定超進(jìn)展是否真實(shí)存在，以及，如果存在，如何鑒定出哪些患者不應(yīng)該接受這類日益流行的藥物。

      最后，值得一提的是，Science關(guān)于PD-1/PD-L1抗體可能引發(fā)超進(jìn)展的討論讓筆者想起2017年11月Nature雜志發(fā)表的題為《PD-1受體抑制劑的黑暗面》的觀點(diǎn)文章。

      PD-1受體蛋白的雙重作用：a）先前的研究發(fā)現(xiàn)，PD-1在T細(xì)胞表面表達(dá)，當(dāng)它與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的配體結(jié)合后，會(huì)使得T細(xì)胞失活，阻止對(duì)抗腫瘤的免疫響應(yīng)。PD-1抗體能夠阻斷PD-1與其配體結(jié)合，并促進(jìn)與T細(xì)胞激活相關(guān)的PI3K信號(hào)通路，最終觸發(fā)抗癌免疫響應(yīng)；b）新研究證實(shí)[5]，在T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中，PD-1信號(hào)會(huì)阻止癌性T細(xì)胞的增殖（配體來源還沒有被鑒定出來）；同時(shí)在這些小鼠中，抗PD-1治療能夠通過重新激活癌性T細(xì)胞使它們繼續(xù)增殖，從而加劇病情惡化。

      該評(píng)論文章是基于同一天發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)[5]：來自德國(guó)的科學(xué)家稱，在一種被稱為T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non-Hodgkin’s lymphoma）的癌癥小鼠模型中，PD-1抗體不但沒發(fā)揮抗癌作用，還促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展（具體機(jī)制見上圖）。

      文章指出，抗PD-1治療會(huì)產(chǎn)生如此差異化的反應(yīng)或許與T細(xì)胞群體的多樣性有關(guān)。PD-1抗體激活的可能只是一個(gè)特定的T細(xì)胞亞型，而不是對(duì)整個(gè)群體產(chǎn)生普遍影響。此外，PD-1抗體還會(huì)影響癌癥環(huán)境中其它類型的細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞。此前，已有研究證實(shí)，PD-1抗體能夠修復(fù)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，降低腫瘤負(fù)荷[6]。這表明，當(dāng)分析抗PD-1療法對(duì)癌癥的影響時(shí)，巨噬細(xì)胞應(yīng)該被考慮進(jìn)去。

      總結(jié)來說，在癌癥免疫治療“如日中天”的時(shí)代，PD-1/PD-L1抑制劑的作用機(jī)制應(yīng)該被仔細(xì)研究，以確保它們的使用不會(huì)適得其反，提高免疫治療的精準(zhǔn)用藥。

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