2018年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了59款新藥。其中19款（占總量的32%）是first-in-class藥物。本文對(duì)這19款新藥進(jìn)行詳細(xì)介紹。11種藥物（紅色加粗部分）為首次獲FDA批準(zhǔn)的first-in-class藥物。

       1.Aimovig

       Aimovig(erenumab)是由安進(jìn)研發(fā)的一款靶向CGRP受體的單克隆抗體藥物，于2018年5月17日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防和治療成人偏頭痛。同年7月份，該藥在歐盟獲批上市，用來預(yù)防每月出現(xiàn)4次以上偏頭痛的成人患者，目前針對(duì)兒童和青少年的臨床試驗(yàn)尚處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

       2015年，安進(jìn)和諾華簽署了共同開發(fā)協(xié)議。諾華因此獲得了在美國(guó)和日本以外的共同銷售權(quán)。2017年，協(xié)議稍作修改，諾華獲得了在美國(guó)的銷售權(quán)以及在加拿大的獨(dú)家銷售權(quán)。

       主要專利： WO 2010075238；US 2016311913；WO 2016171742

       2.Crysvita

       Crysvita(Burosumab)由協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社研發(fā)，最先在歐盟獲批。2018年4月17日獲得FDA批準(zhǔn)上市。作為一款抗FGF23單抗，Crysvita用于治療X連鎖低磷酸血癥佝僂?。╔LH）。2019年1月，該藥獲準(zhǔn)在日本上市，用于治療FGF23相關(guān)的低磷血癥佝僂病和軟骨病。

       主要專利：US2015353633

       3.Elzonris

       該藥由Stemline Therapeutics研發(fā)，于2018年12月21日獲FDA批準(zhǔn)，用于治療成年或兩歲以上兒童的原代漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞瘤(BPDCN)。作為一種融合蛋白，Elzonris(Tagraxofusp)包含了白喉毒素(DT388)的催化和轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域并融合了人IL-3，通過靶向CD123(IL-3受體亞基α)，將DT388轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)從而殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，該公司正開展該藥與pomalidomide和地塞米松聯(lián)用治療多發(fā)性骨髓瘤的早期臨床試驗(yàn)，以及治療急性髓性白血病、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化等疾病。

       4.Galafold

       Galafold(migalastat)由Amicus Pharmaceuticals研發(fā)，最早于2016年在德國(guó)上市，用于治療16歲及以上的法布瑞氏癥（α-糖苷酶 A 缺陷）患者。2018年8月10日獲得FDA批準(zhǔn)上市。法布瑞氏癥是由于基因突變導(dǎo)致α-糖苷酶A錯(cuò)誤折疊。Migalastat可以與錯(cuò)誤折疊的α-糖苷酶A結(jié)合，從而轉(zhuǎn)變?yōu)檎_的構(gòu)象，最終使其發(fā)揮正常的功能。這類小分子藥物被成為藥理伴侶(pharmacological chaperones)。

       主要專利：WO 2012154681；WO 2014014938；WO 2014055988；WO 2018017721；WO 2018222655；WO 2018230628；US 2019000819；WO 2019017938；WO 2019020362；WO 2019046244

       合成路線：

       5.Gamifant

       Gamifant(emapalumab)是抗IFNγ單抗，由NovImmune研發(fā)。該藥于2018年11月20日獲批，用于治療原發(fā)性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)。Gamifant分別于2010年和2016年獲得孤兒藥和突破療法認(rèn)證。目前被報(bào)道最多的不良反應(yīng)包括：感染、高血壓等。

       主要專利：WO 2006109191、WO 2016177913、WO 2018078442

       6.Lucemyra

       鹽酸洛非西丁是由Britannia研發(fā)的選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，最初于1991年在英國(guó)上市用于治療阿 片戒斷綜合征。2018年5月16日獲得FDA批準(zhǔn)治療成人的阿 片戒斷癥狀。

       合成路線：

       主要專利：US 3966757；WO 1998016226；WO 1999055334；WO 2005107806；WO 2009120735；WO 2009158477；WO 2010016844

       7.Lutathera

       中文名：镥[177Lu]奧索度曲肽或奧索瑞肽镥[177Lu]。

       CASNo.: 177943-88-3 分子量：1609.542

       Lutathera是一種生長(zhǎng)激素抑制素二型受體配體，由Metronic公司研發(fā)。該藥最初于2017年在丹麥上市，用于治療成人胃腸胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP NETs）。2018年1月26日獲FDA批準(zhǔn)。目前，該藥還有一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)用于治療接受過一線療法的復(fù)發(fā)性或難治性擴(kuò)散性小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）或者非進(jìn)展性ES-SCLC或者聯(lián)用納武單抗晚期/不能動(dòng)手術(shù)的Ⅰ-Ⅱ肺NETs。

       主要專利：WO 2016135214；WO 2016207732

       8.Onpattro

       Onpattro(Patisiran)是雙鏈RNA，是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的RNAi療法，由AlnylamPharmaceuticals研發(fā)，靶向突變型甲狀腺素運(yùn)載蛋白(TTR)，2018年8月10日獲批用以治療家族性淀粉樣神經(jīng)病變。

       Sense strand:

       GUAACCAAGAGUAUUCCAUdTdT

       Anti-sense strand:

       AUGGAAUACUCUUGGUUACdTdT

       主要專利：WO 2001075164；WO 2002044321；WO 2008042973；WO 2009082817；WO 2009127060；WO 2010048228；WO 2010144740；WO 2016033326

       9.Orilissa

       Orilissa(elagolix sodium)于2018年7月23日獲批上市，治療子宮內(nèi)膜異位相關(guān)的中重度疼痛。elagolix sodium是口服促性腺激素釋放激素受體(GnRH)拮抗劑，由Neurocrine Biosciences研發(fā)。

       主要專利：WO 2005007165；US 2017056403

       合成路線：

       10.Oxervate

       Oxervate(cenegermin-bkbj)于2018年8月22日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎。由Dompe研發(fā)，最初在歐洲上市，是一種重組β-神經(jīng)生長(zhǎng)因子，是TrkA和LNGFR的外周選擇性激動(dòng)劑。目前還有臨床試驗(yàn)用于治療黃斑囊樣水腫、色素性視網(wǎng)膜炎以及干眼癥等疾病。

       11.Palynziq

       Palynziq(Pegvaliase)是一種酶替代療法，于2018年5月24日獲批用于治療苯丙酮尿癥。Pegvaliase是一種重組聚乙二醇化的苯丙氨酸解氨酶突變蛋白(S503, S565)。最初由Ibex研發(fā)。

       主要專利：WO 2006034373、WO 2009025760、WO 2011097335

       12. Poteligeo

       Poteligeo(mogamulizumab-kpkc)于2018年8月8日獲批，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性CCR陽性非霍奇金淋巴瘤。該藥最先于2012年在日本上市，由Kyowa Hakko Kirin研發(fā)。該藥在2010年獲得FDA的孤兒藥認(rèn)證，用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤以及外周T細(xì)胞淋巴瘤。

       主要專利：WO 2003018635；WO 2015179236；WO 2017010106；WO 2017127707；WO 2018101448；WO 2018159845

       13.Tavalisse

       Tavalisse(fostamatinib)于2018年4月17日獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人持續(xù)性或慢性免疫血小板減少癥。Tavalisse由Rigel研發(fā)，是R-406的前藥。目前該藥正進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)用于治療IgA腎病以及自身免疫性溶血性貧血，還有三期臨床試驗(yàn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。此外，還有早期臨床試驗(yàn)治療實(shí)體瘤和淋巴瘤，但是目前尚無更多進(jìn)展被報(bào)道。作為Syk(Spleen tyrosine kinase)抑制劑，fostamatinib可以抑制肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞活化，從而抑制包括TNF、白介素在內(nèi)的多種炎性介質(zhì)。此外該藥還作用于Flt3以及ABCB1。

       主要專利：US 2006047135、WO 2006078846、US 2006276459、WO 2008064274、WO 2009061909、WO 2011002999、WO 2013014454、WO 2015095765、US 2015246125、US 2018000837

       合成路線：

       14.Tegsedi

       Tegsedi(Inotersen)是一種轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣蛋白抑制劑，由Ionis Pharmaceuticals(原名Isis Pharmaceuticals)研發(fā)。2018年最先在歐洲上市用于治療遺傳性患有轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變性的成年病人的皮下多發(fā)性神經(jīng)病。隨后于2018年10月5日獲批在美國(guó)上市。作為一種反義療法，Inotersen目前還有二期臨床試驗(yàn)用于治療家族性淀粉樣心肌病。

       其核酸序列為：TCTTGGTTACATGAAATCCC

       主要專利：WO2011139917、WO 2013173789

       15.Tibsovo

       Tibsovo(Ivosidenib)是口服異檸檬酸脫氫酶(IDH1)抑制劑，由Agios Pharmaceuticals研發(fā)。2018年7月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其上市用于治療與突變型IDH1有關(guān)的復(fù)發(fā)性或難治性急性髓性白血病。目前仍在開展三期臨床試驗(yàn)用于治療具有突變型IDH1不可切除或轉(zhuǎn)移性膽管癌。此外，Agios還開展了早期治療IDH1突變的實(shí)體瘤或者晚期白血病的臨床試驗(yàn)。

       主要專利：WO 2013107291、WO 2015010626、WO 2015127173、WO 2015138837、WO 2015138839、CN 106496090、WO 2017066566、WO 2017066571、WO 2017096309、WO 2017146795、 US 2018353491

       合成路線：

       16.TOPXX 這個(gè)藥丙環(huán)的兩側(cè)的氫原子是有手性的，路線中沒有

       TOPXX(tecovirimat)由SIGA Technologies研發(fā)的抗天花口服小分子藥物，于2018年7月13日獲FDA批準(zhǔn)。Tecovirimat對(duì)正痘病毒具有抗病毒活性，也是美國(guó)唯一一個(gè)獲批的抗天花藥物。其作用機(jī)理是抑制了所有正痘病毒里高度保守的p37蛋白，從而阻止了包膜病毒的形成。由于天花病毒早在上世紀(jì)就已被徹底消滅，因此這一藥物的獲批是基于非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的疾病模型的試驗(yàn)結(jié)果。

       主要專利：WO 2004112718、US 2007287735、US 2008004452、WO 2011119698、WO 2012018810、WO 2014028545、WO 2015009566、 WO 2017142910

       合成路線：

       17.Trogarzo

       Trogarzo(ibalizumab)于2018年3月6日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療治療方案失敗的多藥耐藥的HIV-1感染。Trogarzo作為單抗藥物，與細(xì)胞膜的CD4受體結(jié)合，阻止病毒進(jìn)入從而阻斷感染。臨床前研究結(jié)果表明其并不會(huì)抑制免疫功能以及消耗CD4細(xì)胞。

       Trogarzo最先由Biogen研發(fā)，1998年轉(zhuǎn)讓給TaiMed Biologics。2016年，Thertechnologies獲許在美國(guó)和加拿大的獨(dú)家經(jīng)營(yíng)權(quán)，一年后范圍擴(kuò)大至歐盟、以色列、挪威、俄羅斯和瑞士。

       主要專利：WO1992009305

       18.Vitrakvi

       Vitrakvi(Larotrectinib sulfate)是由Array BioPharma原研的口服原肌球蛋白激酶抑制劑，該公司于2013年7月與Loxo Oncology達(dá)成合作協(xié)議。2016年，Larotrectinib獲得了FDA突破性療法認(rèn)證。2018年11月26日獲批，用于治療具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受體酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的實(shí)體瘤和軟組織肉瘤。

       主要專利：WO 2010048314、WO 2010048314、US 2017281632、WO 2017176751、US 2018207162

       合成路線：

       19. Xofluza

       Xofluza(Baloxavir marboxil)是一款抗流感病毒 藥物（cap-依賴型核酸內(nèi)切酶），由日本鹽野義公司研發(fā)。該藥最先在日本上市，用于治療成人和兒童的甲型和乙型流感病毒。2018年10月24日獲FDA批準(zhǔn)上市。不同與奧司他韋以及扎納米韋的作用機(jī)制，Xofluza抑制了病毒轉(zhuǎn)錄的第一步，從而抑制病毒。

       主要專利：WO 2016175224、WO 2017104691、WO 2017221869、WO 2018030463

       合成路線：

       參考文獻(xiàn)：

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