美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了多款藥物，其中包括糖尿病復(fù)方藥Qternmet XR、乳腺癌靶向藥物Kadcyla、首個(gè)登革熱**Dengvaxia、首個(gè)兒科丙肝泛基因型療法Mavyret、IDH1突變陽性急性髓性白血?。ˋML）靶向藥物Tibsovo。

       除了上述藥物之外，本月，還有多款藥物將面臨FDA的重要審查決定（詳見：盤點(diǎn)5月將面臨美國(guó)FDA監(jiān)管決定的8個(gè)藥物）

       以下是五一期間批準(zhǔn)藥物的詳情介紹：

       1、Qternmet XR：治療2型糖尿病成人患者

       阿斯利康糖尿病復(fù)方藥Qternmet XR緩釋片獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，作為飲食和運(yùn)動(dòng)的口服輔助藥物，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。

       此次批準(zhǔn)，基于2項(xiàng)III期臨床研究的數(shù)據(jù)。這些研究在血糖水平控制不佳的2型糖尿病成人患者中開展，評(píng)估了達(dá)格列凈和沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍背景療法治療24周的療效和安全性。首個(gè)研究中，5mg達(dá)格列凈/5mg沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍使HbA1c（平均血糖水平）實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著降低，同時(shí)使更高比例的患者達(dá)到HbA1c＜7%的治療目標(biāo)。第二個(gè)研究中，10mg達(dá)格列凈/5mg沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑使HbA1c實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著降低，并使更高比例的患者達(dá)到HbA1c＜7%的治療目標(biāo)。該研究中，每個(gè)藥物的安全性結(jié)果與其已知的安全性結(jié)果一致。

       Qternmet XR是一種三合一復(fù)方緩釋片，每日口服一次，由達(dá)格列凈（dapagliflozin）、沙格列汀（saxagliptin）和鹽酸二甲雙胍緩釋劑組成。其中，達(dá)格列凈是一種選擇性葡萄糖鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑，獨(dú)立于胰島素發(fā)揮作用，在腎 臟中選擇性抑制SGLT2，可幫助患者從尿液中排出多余的葡萄糖；沙格列汀是一種二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，在葡萄糖水平升高時(shí)通過通過增強(qiáng)腸促胰島素的活性，增加胰島素的釋放，并降低肝 臟產(chǎn)生的葡萄糖的水平；二甲雙胍長(zhǎng)期以來是治療2型糖尿病的首選藥物。

       當(dāng)前，有多家藥企正在開發(fā)1型糖尿病的口服藥物。截至目前為止，已有3款SGLT抑制劑獲批治療1型糖尿病，包括安斯泰來Suglat（ipragliflozin L-proline，伊格列凈L-脯氨酸，SGLT2抑制劑，2018年12月獲日本批準(zhǔn)）、阿斯利康Forxiga（達(dá)格列凈，SGLT2抑制劑，2019年3月獲日本和歐盟批準(zhǔn)）、賽諾菲/Lexicon公司Zynquista（sotagliflozin，索格列凈，SGLT1/2雙效抑制劑，2019年4月獲歐盟批準(zhǔn)）。

       但在美國(guó)方面，尚未有SGLT抑制劑獲批治療1型糖尿病。上述3款藥物中，Zynquista于今年3月底因糖尿病酮癥酸中毒（DKA）風(fēng)險(xiǎn)被FDA拒絕批準(zhǔn)，F(xiàn)orxiga治療1型糖尿病新適應(yīng)癥正在接受FDA審查。

       2、Kadcyla：HER2陽性早期乳腺癌輔助治療

       羅氏旗下基因泰克靶向抗癌藥Kadcyla（trastuzumab emtansine）獲FDA批準(zhǔn)，用于接受新輔助（術(shù)前）治療后存在殘留疾病的HER2陽性早期乳腺癌（eBC）患者的輔助（術(shù)后）治療。值得一提的是，Kadcyla是基因泰克通過FDA實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查和評(píng)估援助試點(diǎn)項(xiàng)目獲批的首個(gè)藥物。之前，F(xiàn)DA已授予Kadcyla用于該適應(yīng)癥的突破性藥物資格。

       此次批準(zhǔn)基于III期臨床研究KATHERINE的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在接受新輔助治療后存在殘留疾病的HER2陽性早期乳腺癌患者中，與赫賽汀（Herceptin）輔助治療相比，Kadcyla輔助治療將浸潤(rùn)性乳腺癌復(fù)發(fā)或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（無浸潤(rùn)性疾病生存，iDFS）顯著降低了50%（HR=0.50，95%CI:0.39-0.64，p＜0.0001）。在治療3年后，Kadcyla治療組有83.3%的患者乳腺癌沒有復(fù)發(fā)，赫賽汀治療組為77.0%，絕對(duì)改善為11.3%。安全性方面，Kadcyla最常見的3-4級(jí)不良事件（＞1%）為血小板減少、高血壓、輻射性皮膚損傷、手或腳麻木、刺痛或疼痛、中性粒細(xì)胞減少、血鉀水平降低、疲勞和紅細(xì)胞減少。

       Kadcyla是一種HER2靶向療法，于2013年首次獲批上市，截至目前已獲全球100多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)，是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲批作為單一制劑用于治療既往已接受赫賽汀和紫杉烷化療（單獨(dú)或聯(lián)合治療）的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。該藥由曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽汀活性藥物成分）與ImmunoGen公司細(xì)胞毒制劑DM1通過一種穩(wěn)定的鏈接子二聯(lián)而成，將DM1遞送至HER2陽性乳腺癌細(xì)胞。Kadcyla具有2種抗癌屬性：曲妥珠單抗的HER2抑制作用和DM1的細(xì)胞**。

       Kadcyla是羅氏針對(duì)HER2信號(hào)通路開發(fā)的3大創(chuàng)新藥之一，另2個(gè)分別為赫賽汀和Perjeta。這3款藥物的上市，已變革了HER2陽性乳腺癌的臨床治療模式。HER2陽性乳腺癌是一種特別具有攻擊性的乳腺癌，約影響15-20%的乳腺癌患者。針對(duì)早期乳腺癌（eBC），新輔助（術(shù)前）治療的目的是減少腫瘤體積使其能夠更容易手術(shù)移除，輔助（術(shù)后）治療的目的是消滅任何殘余的癌細(xì)胞以降低癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

       3、Dengvaxia：美國(guó)市場(chǎng)首個(gè)登革熱**產(chǎn)品

       賽諾菲旗下**事業(yè)部賽諾菲巴斯德登革熱**Dengvaxia獲FDA批準(zhǔn)，用于經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)證實(shí)以前感染過登革熱病毒并且生活在流行區(qū)域的9-45歲兒童、青少年和成人，預(yù)防由全部4種血清型登革熱病毒所引起的登革熱疾病。FDA通過優(yōu)先審查程序批準(zhǔn)了Dengvaxia，此次批準(zhǔn)使該**成為美國(guó)市場(chǎng)針對(duì)登革熱的首個(gè)也是唯一一個(gè)醫(yī)學(xué)預(yù)防工具。在批準(zhǔn)的同時(shí)，F(xiàn)DA還頒發(fā)給賽諾菲巴斯德一張優(yōu)先審評(píng)券，以獎(jiǎng)勵(lì)其在熱帶疾病藥物開發(fā)方面的突出貢獻(xiàn)。

       Dengvaxia是一種活的減毒**，通過3針免疫程序（0月、6月、12月）接種，該**于2015年12月獲得墨西哥批準(zhǔn)，成為全球獲批上市的首個(gè)登革熱**產(chǎn)品，截至目前已獲全球19個(gè)國(guó)家以及歐盟批準(zhǔn)。

       需要注意的是，Dengvaxia未被批準(zhǔn)用于以前未感染登革熱病毒或感染信息未知的個(gè)體，這是由于在未感染登革熱病毒的個(gè)體中，Dengvaxia似乎表現(xiàn)的像首次登革熱感染（但實(shí)際上未感染），而隨后的再一次感染可能導(dǎo)致嚴(yán)重的登革熱病。

       登革熱（Dengue）是登革病毒經(jīng)蚊媒傳播引起的急性蟲媒傳染病。臨床表現(xiàn)為高熱、頭痛、肌肉、骨關(guān)節(jié)劇烈酸痛、皮疹、出血傾向、淋巴結(jié)腫大、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板減少等，登革熱是東南亞地區(qū)兒童死亡的主要原因之一。

       據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）統(tǒng)計(jì)，每年全球約有4億人感染登革熱病毒。其中約50萬例發(fā)展為登革出血熱（DHF），造成約2萬人死亡，主要是兒童。雖然登革熱病例在美國(guó)大陸很少見，但該病經(jīng)常在美屬薩摩亞、波多黎各、關(guān)島、美屬維爾京群島以及拉丁美洲、東南亞和太平洋島嶼發(fā)現(xiàn)。

       及時(shí)獲得恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療護(hù)理對(duì)于降低嚴(yán)重登革熱死亡風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。世界衛(wèi)生組織（WHO）已設(shè)定目標(biāo)，到2020年，將登革熱死亡率降低50%，發(fā)病率降低25%。目前，登革出血熱尚未有任何針對(duì)性治療藥物。登革熱由4種不同血清型的登革熱病毒引發(fā)，各病毒株之間不會(huì)產(chǎn)生免疫作用，所以可以被不同的血清型登革病毒重復(fù)感染。

       4、Mavyret：首個(gè)治療丙肝兒科患者的泛基因型療法

       艾伯維泛基因型丙肝藥物Mavyret（glecaprevir/pibrentasvir，G/P）獲FDA批準(zhǔn)，用于12-17歲、體重≥99磅、無肝硬化或伴有代償性肝硬化的兒童，治療所有6種基因型丙型肝炎病毒（HCV）感染。此次批準(zhǔn)，使Mavyret成為美國(guó)市場(chǎng)首個(gè)獲批用于兒童群體的泛基因型丙肝療法。之前，該藥于2017年獲批用于成人治療丙肝。

       Maviret由固定劑量的2種獨(dú)特抗病毒制劑組成，其中g(shù)lecaprevir（G，100mg）是一種NS3/4A蛋白酶抑制劑，pibrentasvir（P，40mg）則是一種NS5A抑制劑。在美國(guó)，該藥于2017年獲FDA批準(zhǔn)，用于全部6種基因型（GT1-6）丙肝成人患者。

       丙型肝炎是一種病**疾病，可引起肝 臟炎癥，從而導(dǎo)致肝功能減退或肝功能衰竭。根據(jù)美國(guó)CDC數(shù)據(jù)，在美國(guó)估計(jì)有270萬至390萬人患有慢性丙型肝炎。HCV陽性女性所生育的兒童存在感染HCV的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)估計(jì)，美國(guó)有2.3萬-4.6萬兒童感染HCV。

       5、Tibsovo：一線治療IDH1突變陽性急性髓性白血病（AML）

       Agios公司靶向抗癌藥Tibsovo（ivosidenib）獲FDA批準(zhǔn)，作為一種單藥療法，用于不適合強(qiáng)化化療的新診IDH1突變AML成人患者，具體為：經(jīng)一款FDA批準(zhǔn)檢測(cè)方法證實(shí)存在易感IDH1突變、年齡≥75歲或存在合并癥不適合強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的成人患者。該適應(yīng)癥申請(qǐng)被授予了優(yōu)先審查，并通過FDA的實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查試點(diǎn)項(xiàng)目得到了批準(zhǔn)。之前，Tibsovo于2018年7月首次獲得FDA批準(zhǔn)，治療復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）IDH1突變AML成人患者。

       Tibsovo是一款同類首創(chuàng)的、具有選擇性的、針對(duì)IDH1基因突變癌癥的強(qiáng)效口服靶向抑制劑。IDH1是一種代謝酶，其基因突變存在于包括AML、膽管癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種腫瘤。除了AML之外，Agios公司也正在評(píng)估Tibsovo用于攜帶IDH1突變的新診AML、膽管癌、低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的潛力。

       值得一提的是，2018年6月底，基石藥業(yè)與Agios簽署獨(dú)家合作與授權(quán)協(xié)議，獲得了Tibsovo在大中華區(qū)的獨(dú)家權(quán)利?；帢I(yè)負(fù)責(zé)Tibsovo在大中華區(qū)針對(duì)血液腫瘤和實(shí)體瘤適應(yīng)癥的臨床開發(fā)和商業(yè)化，并將首先專注于AML及膽管癌。根據(jù)協(xié)議，基石藥業(yè)將支付一筆1200萬美元的預(yù)付款，以及不超過4.12億美元的里程碑付款。此外，基石藥業(yè)還將基于Tibsovo在大中華區(qū)年度凈銷售額向Agios支付15%-19%的階梯分成?；帢I(yè)將承擔(dān)Tibsovo在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化的全部費(fèi)用。

       AML是一種血液和骨髓惡性腫瘤，病情發(fā)展迅速，該病是成人群體中最常見類型的急性白血病，約占全部急性白血病病例的80%。AML發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而顯著增加，診斷年齡中位數(shù)為68歲，AML患者通常因年齡較大或有合并癥，而不適合強(qiáng)化化療，這些患者通常預(yù)后較差，治療結(jié)果不佳。IDH1突變存在于大約6%-10%的AML病例中，突變的IDH1酶阻礙了正常的造血干細(xì)胞分化，導(dǎo)致AML的發(fā)生。IDH1突變與AML不良預(yù)后相關(guān)。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

       文章參考來源：

       1、Qternmet XR approved in the US for the treatment of type-2 diabetes

       2、FDA Approves Genentech's Kadcyla for Adjuvant Treatment of People With HER2-Positive Early Breast Cancer With Residual Invasive Disease After Neoadjuvant Treatment

       3、First FDA-approved vaccine for the prevention of dengue disease in endemic regions

       4、FDA approves first treatment for all genotypes of hepatitis C in pediatric patients

       5、Agios Announces FDA Approval of Supplemental New Drug Application (sNDA) for TIBSOVO? as Monotherapy for Newly Diagnosed Adult Patients with IDH1 Mutant Acute Myeloid Leukemia (AML) Not Eligible for Intensive Chemotherapy

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