甲狀腺癌，惡性程度雖不及肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等“大癌”，卻為女性高發(fā)癌癥病種，位居女性常見惡性腫瘤的前5位，且近幾十年發(fā)病率仍在增長(zhǎng)。本稿件在簡(jiǎn)要介紹其流行病學(xué)、組織分型、臨床診斷的基礎(chǔ)上，著重介紹上市及在研藥物，尤其是在該領(lǐng)域大顯身手的替尼類靶向藥物。

       1.流行病學(xué)簡(jiǎn)介

       ☆~國(guó)外

       2017年美國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)指出，甲狀腺癌（TC）的發(fā)病率約占全部惡性腫瘤的3.4%，其在內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率居于首位，且女性發(fā)病率顯著高于男性。2010~2014年，美國(guó)平均每年新發(fā)病例63229例（每年增長(zhǎng)5%），其中89.4%為乳頭狀癌，4.6%為濾泡狀癌，Hürthle細(xì)胞癌、髓樣癌及未分化癌較少見分別占2.0%、1.7%、0.8%。

       ☆~國(guó)內(nèi)

       2019年1月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（2015年登記資料）。2015年全國(guó)甲狀腺癌方面（對(duì)比其他惡性腫瘤），男性發(fā)病率在前10位開外，但女性發(fā)病率卻高達(dá)8.49%，位列女性主要惡性腫瘤發(fā)病第4位（前3為乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌）。

       附圖：1975~2015美國(guó)甲狀腺癌發(fā)病趨勢(shì)

       （2018~美國(guó)國(guó)家癌癥研究所）

       2.甲狀腺癌疾病經(jīng)典分類

       甲狀腺癌組織學(xué)類型包括源自甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的乳頭狀甲狀腺癌（PTC），濾泡性甲狀腺癌（FTC），二者統(tǒng)稱為分化型甲狀腺癌（DTC），來源于濾泡旁C細(xì)胞的髓樣甲狀腺癌（MTC），未分化甲狀腺癌（ATC），分別約占甲狀腺癌的88%，8%，1.5%和1%。

       ☆~分化型甲狀腺癌

       在過去的30年，甲狀腺癌的檢出率增加了240%，增加的部分大多數(shù)為PTC。PTC是分化型甲狀腺癌中最常見的類型，根據(jù)不同的特征性核標(biāo)志物，PTC又分12種組織學(xué)亞型，包括經(jīng)典型、高細(xì)胞型、彌漫硬化型、透明細(xì)胞型、柱狀細(xì)胞型、微小癌、大濾泡型等。其中，高細(xì)胞型是預(yù)后不良的實(shí)體腫瘤之一，在近80%的此種腫瘤中發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變。

       ☆~髓樣甲狀腺癌

       髓樣甲狀腺癌是一種罕見的惡性腫瘤，起源于分泌降鈣素的甲狀旁腺C細(xì)胞。MTC患者**碘或甲狀腺激素治療無反應(yīng)，一般認(rèn)為只能通過完全切除甲狀腺腫瘤治愈，但對(duì)于初次手術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，最合適的治療方案不甚清楚。

       ☆~未分化甲狀腺癌

       未分化甲狀腺癌在甲狀腺癌中所占的比例不足2%，與分化良好的甲狀腺癌相比更具侵襲性，也是造成甲狀腺惡性腫瘤死亡的主要原因，中位生存期僅為6個(gè)月。常規(guī)甲狀腺癌的治療方法比如**碘和甲狀腺激素治療，對(duì)ATC的作用甚微，導(dǎo)致預(yù)后極差。

       3.甲狀腺癌的診斷

       ☆~Ｂ超檢查

       超聲檢查是甲狀腺疾病最簡(jiǎn)單便捷的檢查手段，可以明確腫瘤物或結(jié)節(jié)的數(shù)量、大小、范圍、血供狀況以及包膜的完整性，同時(shí)對(duì)明確頸部腫大淋巴結(jié)的數(shù)量、大小及與周圍組織的粘連有一定的診斷價(jià)值。

       ☆~CT及MRI檢查

       在甲狀腺組織發(fā)生癌變或者其他變化時(shí)，同時(shí)會(huì)出現(xiàn)甲狀腺儲(chǔ)碘細(xì)胞被破壞的現(xiàn)象。由于組織中含碘量下降，在CT檢查時(shí)可見組織中呈現(xiàn)低密度影，因此CT檢查對(duì)甲狀腺疾病的診斷有一定的臨床價(jià)值。而MRI具有多方位成像、掃描范圍廣以及對(duì)軟組織分辨率高的特點(diǎn)，可以較敏感地反映腫瘤組織的信號(hào)變化，明確腫瘤的位置。

       ☆~細(xì)針抽吸活檢術(shù)（FNA）

       FNA細(xì)胞學(xué)檢查是甲狀腺疾病診斷中一次里程碑式的改變，它是一種簡(jiǎn)便、易行、準(zhǔn)確性高的甲狀腺形態(tài)學(xué)檢查，對(duì)甲狀腺良惡性疾病的鑒別診斷十分有效，敏感性和特異性都高于85%。該檢查具有不需**、并發(fā)癥少、可以反復(fù)穿刺等優(yōu)點(diǎn)。而且，在有較好的病理科醫(yī)師配合的情況下，該檢查對(duì)甲狀腺癌的確診效率較手術(shù)高２倍左右，同時(shí)可以降低50%左右的甲狀腺手術(shù)率。

       4.已獲批上市藥物

       目前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于甲狀腺癌治療的藥物，分別為樂伐替尼（Lenvatinib）、達(dá)拉非尼（Dabrafenib）、曲美替尼（Trametinib）、卡博替尼（Cabozantinib）、凡德他尼（Vandetanib）及索拉非尼（Sorafenib）等。

       ☆~樂伐替尼

       樂伐替尼，同為TKI，2015年2月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，適用于有局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、進(jìn)展性DTC患者及RR-DTC患者的治療；2016~2017兩年間的年均銷售額在2~3億美元之間。一項(xiàng)研究納入21個(gè)國(guó)家的392例碘治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性DTC患者，入組條件為可接受有其他酪氨酸激酶抑制藥治療史的患者；392例患者隨機(jī)分為樂伐替尼組和安慰劑組，治療后樂伐替尼組患者的總緩解率為64.8%，明顯高于安慰劑組的1.5%（P＜0.001）。雖然樂伐替尼的不良反應(yīng)略大，但基于其明顯的PFS改善和腫瘤緩解，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了其治療**碘治療失敗DTC的適應(yīng)證。

       ☆~達(dá)拉非尼

       達(dá)拉非尼，由GSK研發(fā)，2013年5月獲FDA批準(zhǔn)上市。甲磺酸達(dá)拉非尼可以抑制部分BRAF的突變體V600E，V600K和V600D，其在體外的IC50分別為0.65nM，0.5nM和1.84nM。達(dá)拉非尼也可以抑制野生型BRAF和CRAF，IC50分別為3.2nM和5.0nM，及在較高濃度抑制其它激酶，如SIK1，NEK11和LIMK1。該藥與曲美替尼聯(lián)合用藥，用于治療被FDA批準(zhǔn)試驗(yàn)所證實(shí)存在BRAFV600E或V600K突變的不能切除的或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤和晚期或轉(zhuǎn)移性未分化型甲狀腺癌。

       ☆~曲美替尼

       曲美替尼，由GSK研發(fā)，2013年5月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。曲美替尼是絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（MEK1）和MEK2激活，及MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制劑。MEK蛋白是細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）通路的上游調(diào)控因子，能促進(jìn)細(xì)胞增殖。BRAFV600E突變導(dǎo)致BRAF通路（包括MEK1和MEK2）的組成性激活。曲美替尼能在體外和體內(nèi)抑制BRAFV600突變-陽(yáng)性的黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。該藥作為單藥與達(dá)拉非尼聯(lián)合用藥，用于治療被FDA批準(zhǔn)試驗(yàn)所證實(shí)存在BRAFV600E或V600K突變的不能切除的或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤和晚期或轉(zhuǎn)移性未分化型甲狀腺癌。

       ☆~卡博替尼

       卡博替尼，靶點(diǎn)主要包括VEGFR1、VEGFR2、RET、MET等；2012年美國(guó)FDA批準(zhǔn)卡博替尼應(yīng)用于治療MTC；該品種近5年年均銷售額＜1億美元。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)比了卡博替尼與卡鉑的治療效果，研究共入組330例轉(zhuǎn)移性MTC患者，給予患者卡博替尼或卡鉑140mg治療，結(jié)果顯示卡博替尼組患者的中位PFS為11.2個(gè)月，而卡鉑組患者的中位PFS僅為4.0個(gè)月。

       ☆~凡德他尼

       凡德他尼，小分子多靶點(diǎn)TKI，2011年4月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療不能手術(shù)的晚期MTC的口服多靶點(diǎn)多激酶抑制藥。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲Ⅲ期試驗(yàn)（ZETA），共納入331例局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的MTC患者，結(jié)果顯示凡德他尼組患者的中位PFS比對(duì)照組患者延長(zhǎng)了約11個(gè)月，疾病控制率比對(duì)照組患者提高了16%。

       ☆~索拉非尼

       索拉非尼，多靶點(diǎn)藥物，2005年已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市；該品種近5年年均銷售額在10~15億美元之間?；谝豁?xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，入組417例碘治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性DTC患者，入組患者隨機(jī)接受索拉非尼（400mg，每天1次，口服）或安慰劑治療。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，索拉非尼可以延長(zhǎng)DTC患者的無進(jìn)展生存期（PFS）多達(dá)5個(gè)月，明顯改善了轉(zhuǎn)移性RR-DTC患者的生存情況，也因此索拉非尼被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療**碘治療失敗DTC的適應(yīng)證。

       5.臨床階段在研藥物

       現(xiàn)階段，已進(jìn)入臨床在研用于甲狀腺癌的抗腫瘤藥物近于10個(gè)，其中國(guó)內(nèi)開發(fā)較為深入的為澤璟生物開發(fā)的甲苯磺酸多納非尼，以及和記黃埔開發(fā)的索凡替尼。

       ☆~甲苯磺酸多納非尼（DonafenibTosylate）

       甲苯磺酸多納非尼，是澤璟生物研發(fā)的氘取代索拉非尼衍生物，是一款口服多激酶抑制劑，具有雙重的抗腫瘤作用：通過抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶（Raf/MEK/ERK）信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；通過抑制VEGFR和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。甲苯磺酸多納非尼擬用于治療多種癌癥，其中用于二線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性**碘難治性分化型甲狀腺癌的研究，目前處于臨床III期階段（CTR20180191）。

       ☆~索凡替尼（Sulfatinib）

       索凡替尼，由和記黃埔醫(yī)藥自主研發(fā)，口服新型血管免疫激酶抑制劑，選擇性靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR），成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）和集落刺激因子-1受體（CSF-1R）；對(duì)甲狀腺癌（包括甲狀腺髓樣癌和分化型甲狀腺髓樣癌）處于臨床二期（NCT02614495、CTR20150824）。

       附表：部分國(guó)內(nèi)甲狀腺癌臨床試驗(yàn)

       數(shù)據(jù)來源：

       1、藥智數(shù)據(jù)

       2.Evolving Understanding of the Epidemiology of Thyroid Cancer.2018

       3.Side population cells in anaplastic thyroid cancer and normal thyroid.2018

       4.The Current Histologic Classification of Thyroid Cancer.2019

       5.中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

       6.CNKI

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