每一位寶寶的誕生都像是天使降臨，有些孩子由于種種原因早早告別了母親溫暖的子宮提前降生。對于早產(chǎn)兒而言，這個世界并不是很友好。他們需要被格外細心照料以避免出現(xiàn)并發(fā)癥。然而仍有一些癥狀甚至會在將來的發(fā)育中顯現(xiàn)出來，比如說，低氧造成的腦損傷。眾所周知，低氧環(huán)境是早產(chǎn)兒腦損傷的主要原因，但是低氧對發(fā)育中的人腦造成的傷害機制目前尚不清楚。
近日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一組特定的腦細胞，它們在早期發(fā)育過程中特別容易受到低氧暴露的傷害。這種損害與大腦的異常發(fā)育是一致的，過早出生的兒童中出現(xiàn)大腦灰質(zhì)減少的情況更為明顯。此外研究人員還找到了能夠預(yù)防這一問題的化合物。研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。
早產(chǎn)兒腦損傷原因及危害
造成早產(chǎn)兒腦損傷的原因是多方面的，其中低氧暴露是其中一個主要原因。早產(chǎn)兒的肺部發(fā)育不完全，嬰兒肺功能較差，控制嬰兒呼吸的大腦中心尚未完全成熟。這些因素增加了血氧下降和隨后腦損傷的風險。
先前的研究表明，懷孕28周之前出生的孩子，或者至少提前12周出生的孩子，大腦皮層比足月妊娠后出生的孩子更薄。大腦皮層是高度折疊的灰質(zhì)層，它構(gòu)成了人類和其他靈長類動物大腦的大部分，主要負責高級的大腦功能，包括認知、言語以及感覺和運動信息的處理。
該研究的主要作者、斯坦福大學(xué)的新生兒科醫(yī)生Anca Pasca博士表示：“在一些早產(chǎn)兒中，缺氧性腦損傷被認為會導(dǎo)致神經(jīng)和**疾病。在過去20年中，我們在保持極早產(chǎn)兒存活方面取得了很大進展，但其中70％至80％的早產(chǎn)兒仍然神經(jīng)發(fā)育不良。”
模仿大腦的細胞培養(yǎng)物
資深作者兼**病學(xué)和行為科學(xué)助理教授Sergiu Pasca表示：“大腦研究的一大難點在于，大多數(shù)人的大腦發(fā)育，尤其是懷孕第二和第三個月的時候，研究人員是無法進行直接研究的。”
但Anca Pasca與她的丈夫Sergiu在先前的研究中就已經(jīng)找到了模仿人類大腦發(fā)育的結(jié)構(gòu)與功能方面的三維細胞培養(yǎng)物——腦球狀體。
他們之前發(fā)表的研究表明，大腦球狀體與人類大腦的發(fā)育具有相同的一般組織結(jié)構(gòu)，包括皮層的深層和表層，而且在大致相同的時間軸上。Sergiu Pasca說:“如果提供正確的線索，這些細胞團將如何在培養(yǎng)皿中分化、組織和成熟，這是非常值得注意的。”
腦細胞受損的重災(zāi)區(qū)
Pasca和她的同事發(fā)現(xiàn)，大腦中一些細胞并不會受到低氧的影響。但并是不所有細胞都是如此。負責人類皮層生長的室下區(qū)(subventricular zone)的中間祖細胞受到了嚴重影響。這些細胞最終會產(chǎn)生成熟的腦細胞，包括神經(jīng)元。
在這項新研究中，研究小組培養(yǎng)了大腦球體，直到它們含有細胞群和類似于人類腦組織的基因表達標記物，一般情況下這些標記物在懷孕19-24周時出現(xiàn)。
研究人員將這些皮質(zhì)球體暴露在低氧環(huán)境中48小時，然后將氧氣水平恢復(fù)到正常水平。他們檢測了低氧期24小時和48小時以及氧氣水平恢復(fù)正常72小時后基因表達的變化。
正如預(yù)期的那樣，科學(xué)家們在24小時和48小時后，在已知對缺氧有反應(yīng)的基因中發(fā)現(xiàn)了基因表達的變化。
他們還發(fā)現(xiàn)在室下區(qū)表達的一組基因發(fā)生了變化，室下區(qū)富含在懷孕中期和晚期產(chǎn)生神經(jīng)元的祖細胞。進一步的分析表明這些祖細胞并沒有死亡。相反，一個特定的群體（中間祖細胞）分化成神經(jīng)元的速度比正常細胞要快，這一變化導(dǎo)致成熟大腦中神經(jīng)元總數(shù)減少。這一過程稱之為折疊蛋白反應(yīng)，它是一種壓力反應(yīng)途徑，能夠?qū)⒓毎麖?ldquo;生長”模式轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;生存”模式。
Anca Pasca 說：“我們很驚訝，但這是一個很好的驚喜。回想一下，這很有道理。”
抑制腦損傷的化合物
研究人員還測試了一種小分子是否可以恢復(fù)未折騰蛋白反應(yīng)的某些方面，從而逆轉(zhuǎn)球狀體對低氧的反應(yīng)。這種分子被稱為ISRIB，它阻止了低氧暴露后中間祖細胞的分化。
“這令人興奮，因為我們的發(fā)現(xiàn)告訴我們，藥物控制這一途徑可以干擾大腦缺氧損傷，并可能有助于防止損傷。”Sergiu Pasca說。
參考資料：
[1] Brain injury from low oxygen affects specific cells, study finds
[2] Human 3D cellular model of hypoxic brain injury of prematurity DOI: 10.1038/s41591-019-0436-0
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