是AKT,不是ALK
先說(shuō)說(shuō)AKT是什么吧,雖一字之差,請(qǐng)注意不是肺癌里經(jīng)常刷屏的ALK。給大家上個(gè)圖,看個(gè)清楚:
Signal transduction cascades relevant to Akt-mediated cell growth and proliferation
(Sumanta Kumar Pal, Expert Opin Investig Drugs. 2010 Nov; 19(11): 1355-1366.)
按圖索驥,AKT處于細(xì)胞生存通路PI3K/ALK/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)的核心地位,該通路在腫瘤細(xì)胞中非常常見,與腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移都有重大聯(lián)系。
它有什么用?
● 促進(jìn)細(xì)胞生產(chǎn)和增值 ->引起細(xì)胞從良性轉(zhuǎn)化為惡性
● 促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲 ->引起腫瘤轉(zhuǎn)移和播散
● 抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管生長(zhǎng) ->促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng)
● 與化療耐藥/內(nèi)分泌耐藥相關(guān) -> 改變化療療效
針對(duì)AKT通路,臨床上已經(jīng)徘徊研究多年,但至今國(guó)內(nèi)外未有產(chǎn)品獲批上市??上驳氖牵衲陣?guó)際制藥巨頭已大踏步地將AKT抑制劑推入3期臨床試驗(yàn),且看筆者匯總:
起底AKT抑制劑早期臨床試驗(yàn)
先來(lái)說(shuō)說(shuō)最早進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)的Ipatasertib,它的關(guān)鍵履歷:
● Ipatasertib(代碼GDC-0068)由ARRAY Biopharma開發(fā)
● 2010年Roche與Arrray Biopharma 就IPA達(dá)成共同開發(fā)協(xié)議
● 2017年公布的Phase2 LOTUS (蓮花試驗(yàn))
■ 人群:不能手術(shù)治愈的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌
■ 試驗(yàn)藥物 vs 對(duì)照藥物: Ipatasertib聯(lián)合紫杉醇 vs 紫杉醇
■結(jié)果:
◆ 所有入組人群(不區(qū)分突變類型):6.2個(gè)月vs 4.9個(gè)月(對(duì)照組) HR=0.60,p=0.037
◆ 低PTEN組療效:6.2個(gè)月 vs PFS為3.7個(gè), HR=0.59,p=0.18
基于此,羅氏開展3期IPATunity130 trial關(guān)鍵性實(shí)驗(yàn) (如梁實(shí)圖2匯總)
● 2018年 A.Martin Trial -phase1b/2研究
■ 人群:轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗的前列腺癌
■ 試驗(yàn)藥物vs對(duì)照藥物:Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍 vs 阿比特龍
■ 結(jié)果:
◆ 所有人群中Ipa-400 mg radiological PFS 8.2個(gè)月vs 6.4個(gè)月;OS 18.9個(gè)月 vs 15.6個(gè)月
◆ PTEN loss Ipa-400mg radiological PFS 11.5個(gè)月vs 4.6個(gè)月
◆ 在PTEN缺失組,IPA表現(xiàn)出更好的療效
■ 基于此,羅氏開展3期IPATential150關(guān)鍵性實(shí)驗(yàn)(如梁實(shí)圖2匯總)
● 2019年AACR,公布了phase1b聯(lián)合Tecentriq的研究
■ 人群:晚期三陰性乳腺癌
■ 試驗(yàn)藥物:Ipatasertib+Tecentriq+紫杉醇或白蛋白紫杉醇
■ 結(jié)果:所有人群在不考慮患者PD-L1表達(dá)水平和PIK3CA/AKT1/PTEN狀態(tài),ORR達(dá)到73%
■ 基于此,羅氏宣布開展IPA聯(lián)合Tecentriq及紫杉醇在三陰乳腺癌中的研究(如上圖)
再來(lái)說(shuō)說(shuō)AZD5363,今年他有了個(gè)新名字叫capivasertib,這也是一個(gè)AZ開發(fā)了很久很久的藥物,被認(rèn)為是pan-ATK 抑制劑,針對(duì)AKT1/AKT2/AKT3。小編匯總1/2期數(shù)據(jù):
● 2015年P(guān)hase 1 pan-tumor AKT mutation basket trial
■ 人群:AKT突變的乳腺癌、卵巢癌等實(shí)體腫瘤患者,中位治療線數(shù)5線
■ 試驗(yàn)藥物:AZD5363
■ 在AKT1 E17K基因突變的實(shí)體瘤中的結(jié)果
● 2016年AACR Phase1 聯(lián)用PARP抑制劑:
■ 人群:攜帶/不攜帶 BRCA 突變的經(jīng)過(guò)多線治療的腫瘤患者(卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及膽管癌)
■ 試驗(yàn)藥物:AZD5363+Olaparib
■ 結(jié)果:ORR 27%
● 2018 ASCO Phase2 聯(lián)用化療(PAKT研究)
■ 人群:1L TNBC
■ 試驗(yàn)藥物 vs 對(duì)照藥物: AZD5363+Paclitaxel vs Paclitaxel
■ 結(jié)果:
◆ 所有人群mPFS 5.9個(gè)月 vs 4.2個(gè)月,HR=0.74
◆ 所有人群mOS 19.1個(gè)月vs 12.6個(gè)月,HR=0.64
◆ Subgroup- PI3K/ATK/mTOR activation/PTEN loss, HR=0.3 效果更為顯著
◆ ASCO會(huì)后采訪研究者Peter Schmid-Queen Mary University of London評(píng)論到"substantial benefits in overall survival - 6 months improvement - very encouraging!"
● Phase 2 聯(lián)合NHA
■ 人群:轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌,接受過(guò)化療和阿比特龍后失敗的患者
■ 試驗(yàn)藥物:AZD5363+Enzalutamide vs Enzalutamide
■ 結(jié)果: 待公布
為了追趕羅氏,AZ在2019年一季度宣布將于2019年上半年將開展AZD5363的3期臨床試驗(yàn)。
國(guó)內(nèi)企業(yè)能否彎道超車?
國(guó)內(nèi)創(chuàng)新之Afuresertib/Uprosertib
2018年8月,諾華制藥公司與總部位于中國(guó)上海的來(lái)凱醫(yī)藥科技有限公司(Laekna Therapeutics)簽署合作協(xié)議,諾華授予了來(lái)凱醫(yī)藥全球獨(dú)家權(quán)利。從GSK到諾華,這兩個(gè)藥物一直徘徊在臨床1期摸索階段多年。來(lái)凱尚未公布詳細(xì)的開發(fā)計(jì)劃,后事如何,咱們拭目以待吧。
2018年7月9日,哈爾濱珍寶島制藥有限公司宣布其擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類新藥ALK酶抑制劑HZB0071獲得國(guó)家藥監(jiān)局下發(fā)的《IND受理通知》。從其上市公司公告顯示,該化合物來(lái)自于藥明康德的技術(shù)轉(zhuǎn)讓,意圖探索卵巢癌、前列腺癌、胃癌等適應(yīng)癥。
AKT抑制劑市場(chǎng)潛力幾何?
從跨國(guó)大藥廠布局乳腺癌和前列腺癌兩大女性和男性癌種,從2015年中國(guó)國(guó)家癌癥中心的統(tǒng)計(jì)看,全國(guó)目標(biāo)患者估計(jì)在100,000人以上。加之,從發(fā)病趨勢(shì)來(lái)看,乳腺癌和前列腺癌在中國(guó)仍在迅猛上升。AKT若能在這兩大癌種突破,商業(yè)前景大大可期!
當(dāng)然也期待更多中國(guó)本地創(chuàng)新藥企,加入AKT抑制劑的戰(zhàn)隊(duì),造福中國(guó)患者!
作者簡(jiǎn)介:
梁實(shí),獨(dú)立醫(yī)藥行業(yè)觀察者,長(zhǎng)期從事醫(yī)藥行業(yè)研究及數(shù)據(jù)分析工作,曾參與新產(chǎn)品開發(fā)及上市工作,對(duì)腫瘤、抗生素、自免疫領(lǐng)域有著獨(dú)到充分的理解,碎片時(shí)間總結(jié)行業(yè)小趨勢(shì)一二,與讀者共享。
參考文獻(xiàn):
Prof. Sung-Bae Kim, MD Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial
Michalarea V, Roda D, Drew T, et al. Phase I trial combining the PARP inhibitor olaparib (Ola) and AKT inhibitor AZD5363 (AZD) in germline (g)BRCA and non-BRCA mutant (m) advanced cancer patients (pts) incorporating noninvasive monitoring of cancer mutations. Presented at: AACR Annual Meeting 2016, New Orleans; April 16-20, 2016. Abstract CT010.
DM Hyman AZD5363, a catalytic pan-AKT inhibitor, in AKT1 E17K mutation positive advanced solid tumor
Johann S. de Bono, Randomized Phase II Study of Akt Blockade With or Without Ipatasertib in Abiraterone-Treated Patients With Metastatic Prostate Cancer With and Without PTEN Loss
Peter Schmid, AZD5363 plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (PAKT): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase II trial.
https://www.ascopost.com/videos/2018-asco-annual-meeting/peter-schmid-on-triple-negative-breast-cancer/
David M. Hyman, AKT Inhibition in Solid Tumors With AKT1 Mutations
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