世界衛(wèi)生組織(WHO)于2006年出版了《非無菌藥物劑型HVAC系統(tǒng)GMP規(guī)范補充指南》第一版。世衛(wèi)組織藥物制劑標準專家委員會經(jīng)過幾年多的公眾協(xié)商，審議了各種意見和建議，在2017年10月舉行的第五十一次會議上商定了《非無菌藥物劑型HVAC系統(tǒng)GMP規(guī)范補充指南》修訂版收錄于第1部分。

       雙方一致認為，第1部分包含了關(guān)于非無菌產(chǎn)品HVAC系統(tǒng)GMP規(guī)范的建議，并進一步同意為了便于制藥行業(yè)準確理解第1部分要求，編寫技術(shù)說明文件作為支持文件來支持第一部分。本文件是第2部分，經(jīng)協(xié)商后將被考慮采用。本文件全稱是《Interpretation of Guidelines on heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical products Background》。

       這份文件包括13部分內(nèi)容，還有最后的參考文獻。主要內(nèi)容分別是：1.簡介和范圍、2.風險評估和設(shè)計、3.術(shù)語、4.廠房、5. HVAC系統(tǒng)及組件的設(shè)計、6.全新風系統(tǒng)和再循環(huán)系統(tǒng)、7.空氣過濾、氣流方向和壓差、8.溫度和相對濕度、9.塵粒，蒸汽和煙霧控制、10.環(huán)境保護、11.試車、12.確認、13.維護和參考文獻部分。

       下面，筆者通過編譯整理為大家介紹這份指南的主體內(nèi)容。（為了便于閱讀，文中序號和圖表編號采用和原文一致。）

       1.簡介和范圍

       本文件是《非無菌藥物劑型HAVC系統(tǒng)GMP規(guī)范指南》的第二部分，它包含非約束性的示例，圖紙，技術(shù)說明和解釋，作為1部分的HVAC系統(tǒng)指南的支持。

       本指南旨在為制藥企業(yè)生產(chǎn)和GMP檢查人員提供一個基本的和解釋性的指南。并非是為了在規(guī)定要求和設(shè)計參數(shù)方面進行規(guī)范，但它想促進對非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)商和監(jiān)管方對HVAC系統(tǒng)期望的共同認知。

       第1部分和第2部分重點介紹非無菌產(chǎn)品HVAC系統(tǒng)的GMP規(guī)范。在適用的情況下，其他劑型在HVAC的設(shè)計和方法，可以考慮使用所提到的一些原則。然而，這兩份文件并不作為如原料藥或無菌產(chǎn)品設(shè)計或?qū)彶镠VAC系統(tǒng)的標準。

       在使用第1部分和第2部分時，應(yīng)考慮適用的其他有關(guān)國家和國際標準。這些標準包括但不限于當前已發(fā)布的如ISO 14644和美國采暖和空調(diào)工程師協(xié)會(ASHRAE)標準。

       一般來說，HVAC系統(tǒng)在促進生產(chǎn)出高質(zhì)量的藥品提供合適的環(huán)境方面發(fā)揮重要作用。

       因此，HVAC系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)慎重考慮。在設(shè)計HVAC系統(tǒng)時，還應(yīng)仔細考慮建筑設(shè)計和區(qū)域布局，因為這些可能影響與空氣處理機組（AHU）數(shù)量、AHU中的部件、室內(nèi)壓力、壓差、壓力級聯(lián)、過濾等級、加濕、除濕以及空氣的加熱和冷卻相關(guān)的決策和設(shè)計。反過來，這些可能會對物料和產(chǎn)品的質(zhì)量以及設(shè)備和儀器的功能產(chǎn)生影響。

       應(yīng)確定適用于設(shè)備、儀器、材料和產(chǎn)品的儲存、制造和使用（視情況而定）的區(qū)域環(huán)境。它應(yīng)進一步確保為操作人員保持舒適的環(huán)境。

       2.風險評估和設(shè)計

       2.1風險評估

       按照目前的GMP方法，對HVAC等公用工程進行風險識別。應(yīng)采用基于科學(xué)的全面風險評估，確定與HVAC系統(tǒng)和空氣處理機組（包括其組件和子組件）可能故障相關(guān)的風險。

       應(yīng)選擇適當?shù)娘L險評估工具，如故障模式和影響分析或故障樹分析。應(yīng)確定控制措施，以消除風險，或?qū)L險降至可接受的水平。例如，應(yīng)評估HVAC系統(tǒng)中一個或多個空氣處理機組故障、除塵系統(tǒng)故障或過濾器、加熱線圈、冷卻線圈和風扇等空氣處理機組部件故障的影響，并確定和實施適當?shù)目刂拼胧?/p>

       有關(guān)風險評估的更多信息，請參考世衛(wèi)組織現(xiàn)行的質(zhì)量風險管理指南。

       2.2 設(shè)計參數(shù)

       制造商應(yīng)確定HVAC系統(tǒng)的設(shè)計參數(shù)，以確保該系統(tǒng)在所有區(qū)域都可運行并發(fā)揮作用。應(yīng)特別考慮物料和產(chǎn)品的儲存、制造和搬運、設(shè)備和儀器功能、人員（操作人員）要求和污染控制所需的條件。

       3.術(shù)語

       定義和縮寫見第1部分。

       4.廠房

       4.1廠房設(shè)計

       為實現(xiàn)防止污染和交叉污染的總體目標，并確保藥品的生產(chǎn)和控制有一合適的環(huán)境，應(yīng)該仔細考慮廠房的建筑設(shè)計和HVAC系統(tǒng)的設(shè)計。重要的是確保達到和保持所需的環(huán)境條件、清潔和密封性。

       應(yīng)采用適當?shù)倪^濾、室內(nèi)壓差和氣閘，盡量減少外界空氣對污染物的滲透。

       生產(chǎn)設(shè)備通常應(yīng)保持相對于外部的正壓，以防止污染物的進入。當設(shè)備保持在相對于環(huán)境壓力的負壓狀態(tài)時，應(yīng)采取特殊的預(yù)防措施，以避免污染物的進入和排出。

       應(yīng)控制污染的風險，特別是在強污染的情況下，以確保物料、產(chǎn)品、操作人員和環(huán)境得到保護。

       在潔凈區(qū)，應(yīng)該考慮并提供有效通風和過濾的潔凈空氣。應(yīng)特別注意門的設(shè)計，因為門和地板之間的間隙、門朝低壓區(qū)打開以及移門可能導(dǎo)致區(qū)域之間的壓差變化。必要時，可使用互鎖系統(tǒng)和可視和/或聲音警報系統(tǒng)，以防止同時打開多個門。

       除廠房設(shè)計外，還應(yīng)制定一般控制措施，以確保對物料、產(chǎn)品和人員的保護。HVAC系統(tǒng)在實現(xiàn)這一目標中發(fā)揮著重要作用。如果確定，區(qū)域應(yīng)保持在規(guī)定的溫度、相對濕度和活性粒子以及空氣懸浮粒子范圍內(nèi)。為確保潔凈區(qū)保持在規(guī)定的范圍內(nèi)，通常對潔凈區(qū)進行分類。在對區(qū)域進行分類時，制造商應(yīng)說明分類是針對"空態(tài)"、"靜態(tài)"還是"動態(tài)"。有關(guān)詳細信息，包括定義，請參見ISO 14644。

       制造商在對區(qū)域進行分類時可以使用不同的術(shù)語，包括A級、B級、C級、D級或ISO 7、ISO 8或1級、2級或其他（見表A2.1）。

       對區(qū)域進行分類時，應(yīng)定義和描述所選的類別。

       表A2.1 區(qū)域分類的示例

       以下描述了不同房間布局和房間壓力的方法(通過圖表進行說明)。

       4.2稱量/分配和取樣區(qū)域

       稱量室（如物料分配）應(yīng)具有適當?shù)脑O(shè)計（例如，見圖A2.1和A2.2）。有幾個與稱量活動相關(guān)的房間通常是有利的。這些區(qū)域可能包括稱量前的暫存區(qū)、人員氣閘、物料氣閘、帶捕塵設(shè)施的稱量區(qū)、稱量后暫存區(qū)、清洗區(qū)和廢物清除設(shè)施。這些區(qū)域的HVAC系統(tǒng)應(yīng)確保這些區(qū)域至少與物料和產(chǎn)品暴露在環(huán)境中的其他生產(chǎn)區(qū)域具有相同的潔凈級別、合理的物流和人流、適當數(shù)量的空氣處理單元以及適當?shù)膲翰睢⒚芊庑?、塵?？刂坪涂諝饨粨Q率。

       在稱量室設(shè)置一個稱量單元的目的是提供防塵和操作人員保護。例如，在稱量位置產(chǎn)生的粉塵應(yīng)通過有孔的工作臺排出，從而保護操作人員免受粉塵吸入，同時通過垂直氣流保護物料和產(chǎn)品免受操作人員污染。氣流速度應(yīng)確保不會破壞天平的靈敏度。

       圖A2.1稱量區(qū)域示例圖

       圖A2.2稱量區(qū)域示例圖

圖A2.2稱量區(qū)域示例圖

       注意，相鄰的房間壓力對確定配料室壓力有影響。

       COB：更鞋凳；MAL：物料氣閘；W/H：倉庫。

       在設(shè)計取樣區(qū)域時，可以考慮類似的因素，因為在取樣過程中，物料和主要部件可能暴露在環(huán)境中（例如，見圖A2.3和A2.4）。

       起始物料、初級包裝材料和產(chǎn)品等物料的取樣應(yīng)在產(chǎn)品進一步加工所需的相同環(huán)境條件下進行。

       圖A2.3取樣區(qū)域示例圖

       PTH: 傳遞窗/傳遞通道

       圖A2.4 取樣區(qū)域示例圖

       MAL：物料氣閘

       清潔走廊的概念通常建議用于非無菌口服固體制劑生產(chǎn)區(qū)，與氣閘室或生產(chǎn)室相比，走廊內(nèi)的壓力更高。這有助于控制生產(chǎn)室中可能產(chǎn)生的灰塵和污染物（另見稱量/分配和取樣區(qū)域文本中提到的原則）（例如，見圖A2.5）。

       為了進一步提高密封性，還可以考慮在需要時為加工區(qū)的進出口設(shè)置物料氣閘（MAL）和人員氣閘（PAL）（例如，見圖A2.6）。適當設(shè)計的氣閘有助于確保密封性。應(yīng)采取額外的控制措施，如區(qū)域之間的壓差、區(qū)域內(nèi)適當數(shù)量的空氣變化和充分的空氣過濾。氣閘的使用有助于確保密封性；但是，也可以考慮采用其他方法來實現(xiàn)這一目標，例如封閉系統(tǒng)和相鄰區(qū)域之間的壓力梯度。

       圖A2.5更衣室和一些生產(chǎn)區(qū)域的示例圖

       圖A2.6帶有物料氣門閘室和人員氣閘室（也用作更衣室）的壓力間示例圖

       清洗區(qū)域的設(shè)計和使用應(yīng)確保清洗后設(shè)備和配件不會再次受到污染。 應(yīng)適當設(shè)計從該區(qū)域輸送和抽出空氣的系統(tǒng)以確保實現(xiàn)此目標。可能考慮的原則包括（但不限于）空氣過濾，區(qū)域之間的壓差和氣流方向。

       圖A2.7清洗區(qū)域示例圖

       5. HVAC系統(tǒng)和部件的設(shè)計

       HVAC系統(tǒng)應(yīng)適當設(shè)計，考慮到設(shè)施的設(shè)計，有不同的房間或區(qū)域存放物料和半成品或成品，加工以及物料、產(chǎn)品和人員的移動。應(yīng)達到所需的潔凈度等級，以及其他參數(shù)，如空氣過濾、氣流速度、風量、壓差、溫度、相對濕度、活性粒子和空氣懸浮粒子數(shù)以及密封性。應(yīng)根據(jù)需要指定條件和限制。制造商應(yīng)該確定和定義這些限制。這些應(yīng)在靜態(tài)，動態(tài)以及空態(tài)設(shè)計時進行實際、適當和科學(xué)的論證。在確定這些時，應(yīng)考慮相關(guān)因素和風險，包括但不限于空氣處理機組（AHUs）可能失效、季節(jié)變化、材料和產(chǎn)品的性質(zhì)和類型、人員數(shù)量和交叉污染的風險。

       其他方面，如空氣處理機組的數(shù)量、集塵或除塵系統(tǒng)、空氣再循環(huán)的需要、新風百分比（對于再循環(huán)空氣）和空氣過濾級別，應(yīng)由制造商在考慮不同區(qū)域和房間的設(shè)施和活動設(shè)計時確定。

       制造商應(yīng)保留HVAC系統(tǒng)、空氣處理機組和部件的示意圖。這些應(yīng)該反映出最初的設(shè)計和安裝，以及目前的情況。在系統(tǒng)生命周期中所做的變更應(yīng)適當?shù)胤从吃谧兏刂朴涗?、確認方案和報告中。

       HVAC系統(tǒng)中選擇的部件應(yīng)具有足夠的容量，以確保達到設(shè)計目標（例如，加熱、冷卻、加濕、除濕、氣流量），并考慮到影響因素，例如由于泄漏和季節(jié)性變化導(dǎo)致的空氣損失。

       組件的結(jié)構(gòu)材料和其放置應(yīng)確保不會成為污染源。例如，組件不應(yīng)脫落顆粒，組件的順序應(yīng)符合邏輯；例如，過濾器的放置方式應(yīng)確保系統(tǒng)中產(chǎn)生的任何可能的污染物都可以被過濾器截留，而不會被引入生產(chǎn)區(qū)域。

       為防止污染區(qū)域，通風口的節(jié)氣閥、過濾器和其他裝置的安裝應(yīng)盡可能在生產(chǎn)車間外部（如走廊）。

       總體設(shè)計應(yīng)確保不希望有的、未過濾的空氣或污染物無法進入生產(chǎn)區(qū)域。

       5.1密閉性

       制造商應(yīng)確保在生產(chǎn)區(qū)域采取適當措施控制產(chǎn)品粉塵，從而防止或盡量減少其他區(qū)域的污染風險和可能的交叉污染。在某些情況下，建議在房間或區(qū)域之間設(shè)置氣閘或緩沖間。此外，足夠的稀釋、壓差(建議最小值為5 Pa)和氣流方向可以進一步加強該區(qū)域的密封性。

       5.2潔凈度

       區(qū)域應(yīng)保持規(guī)定的清潔度和等級。

       例如，HVAC系統(tǒng)可以通過適當?shù)目諝膺^濾、稀釋和除塵得以支持。設(shè)備、容器、人員和其他相關(guān)部件應(yīng)適當放置或放置在區(qū)域內(nèi)，以免阻礙氣流和HVAC系統(tǒng)的效能。

       防止再污染的辦法是確保物流和人流在同一潔凈等級區(qū)域內(nèi)，而不是在不同潔凈等級之間來回流動。在來回移動不可避免的地方，應(yīng)確定和實施適當?shù)目刂拼胧?，以確保從較高級別移動到較低級別區(qū)域并回到較高級別區(qū)域時不會導(dǎo)致污染物進入高級別潔凈區(qū)。

       5.3自動監(jiān)控系統(tǒng)

       應(yīng)仔細控制和監(jiān)測HVAC系統(tǒng)的性能，達到并保持溫度、相對濕度、氣流和壓差等參數(shù)的預(yù)期性能。這是為了確保在生產(chǎn)過程中不會偏離這些參數(shù)值范圍。應(yīng)建立監(jiān)控系統(tǒng)，以確保系統(tǒng)在其設(shè)計范圍內(nèi)運行。可使用人工或自動（計算機化）系統(tǒng)。

       自動監(jiān)測系統(tǒng)可以提供持續(xù)監(jiān)測的可能性，更好地確保符合規(guī)定的限制。如果這些自動化系統(tǒng)被認為是良好實踐（GXP）系統(tǒng)，則應(yīng)適當驗證這些系統(tǒng)。計算機化系統(tǒng)的驗證范圍和范圍應(yīng)確定、合理和適當?shù)貓?zhí)行。這包括但不限于對軟件的訪問和權(quán)限、設(shè)置限制、監(jiān)控和確認警報、審計跟蹤、控制和報告。

       5.4關(guān)閉空氣處理裝置

       建議HVAC系統(tǒng)持續(xù)運行。

       如果制造商決定使用節(jié)能模式，或在指定的時間間隔（如夜間、周末或更長時間）關(guān)閉某些選定的空調(diào)機組，應(yīng)注意確保物料和產(chǎn)品不受影響。在這種情況下，決策、程序和記錄應(yīng)充分記錄，并應(yīng)包括風險評估、標準操作程序、記錄和驗證。這包括AHU啟動和關(guān)閉順序的程序和記錄。

       6. 全新風系統(tǒng)和再循環(huán)系統(tǒng)

       制造商可以選擇全新風系統(tǒng)或再循環(huán)處理的空氣供應(yīng)至生產(chǎn)區(qū)域（在全新風系統(tǒng)中，空氣不會再循環(huán)。在再循環(huán)系統(tǒng)中，循環(huán)空氣的比例是特定的）。在這兩種系統(tǒng)中，供應(yīng)至生產(chǎn)區(qū)域的空氣都應(yīng)確保得到恰當處理，以確保符合規(guī)定的環(huán)境條件，并控制污染和交叉污染的風險。

       使用再循環(huán)系統(tǒng)的制造商應(yīng)根據(jù)國家和國際標準的要求，確定向相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域供應(yīng)新風的百分比。風量應(yīng)在確認期間進行驗證。

       在這兩種情況下，都應(yīng)采用適當?shù)倪^濾級別來防止污染和交叉污染。制造商應(yīng)確保在使用高效微?？諝膺^濾器(HEPA)時，這些過濾器安裝正確，沒有損壞并且適合預(yù)期用途(參見第12節(jié)中描述的測試)。

       圖A2.8全新風系統(tǒng)

       HEPA: 高效過濾器。

       7.空氣過濾、氣流方向和壓差

       基礎(chǔ)GMP指南中建議采用有效的通風和適當?shù)倪^濾水平。制造商應(yīng)確定應(yīng)使用哪類過濾器來確保不會將外部污染物引入生產(chǎn)區(qū)域，并且在使用再循環(huán)系統(tǒng)的地方，應(yīng)有效地進行再循環(huán)空氣的過濾，以確保不存在交叉污染的風險。在同一設(shè)施的不同房間同時生產(chǎn)不同的產(chǎn)品時，應(yīng)采取適當?shù)目刂拼胧┐_保密閉性，避免產(chǎn)生污染或交叉污染。

       應(yīng)確定并規(guī)定用于空氣過濾的過濾器。

       當制造商選擇安裝HEPA過濾器以達到所需的空氣過濾等級時，這些過濾器可放置在空氣處理機組中，或最終安裝在末端送風格柵附近。

       過濾器對潔凈室等級或防護等級有影響。表A2.2給出了不同的保護等級和推薦的過濾器等級。

       表A2.2 保護等級和推薦的過濾器

       換氣次數(shù)或換氣率應(yīng)足夠。指導(dǎo)值在每小時6到20次換氣次數(shù)之間。制造商還應(yīng)確定超出其級別的房間需要多少時間才能恢復(fù)到指定的級別狀態(tài)。這通常被稱為清理或自凈時間。清理或自凈的指導(dǎo)時間約為15-20分鐘。

       氣流方向應(yīng)加以規(guī)定并證明可提高密封性，且不會受到設(shè)備、公用設(shè)施、容器或人員的不利影響或阻礙。送、回風或排風格柵的位置應(yīng)便于一個區(qū)域內(nèi)維持適當?shù)臍饬鞣较颉?/p>

       圖A2.9是空氣處理系統(tǒng)分別為房間3、4和5提供水平氣流、垂直氣流和湍流的示意圖。在這些房間中，顯示HEPA過濾器安裝在房間末端，而不是安裝在AHU中。終端安裝的HEPA過濾器可以在換氣扇故障的情況下防止房間之間產(chǎn)生交叉污染。

       圖A2.9水平氣流，垂直氣流和湍流示意圖

       UDAF：單向流

       壓差應(yīng)足夠大，可以確保密閉性及避免氣流逆轉(zhuǎn)，但不應(yīng)該大到造成氣流不穩(wěn)定問題。建議考慮5~20 Pa的壓差。當設(shè)計壓差太低，限度在相對極值時，氣流會發(fā)生轉(zhuǎn)向。在可接受的操作范圍內(nèi)不應(yīng)有重疊的風險，例如在一個房間中為5Pa至15Pa，而在相鄰房間中為15Pa至30Pa，導(dǎo)致壓力梯級失效。廠房內(nèi)各區(qū)域之間壓差的上限和下限應(yīng)由制造商確定。如果有緩沖室，限值需恰當以確保實際值不會產(chǎn)生重疊，反之則會導(dǎo)致區(qū)域之間的壓差降低甚至氣流逆轉(zhuǎn)。

       所使用的壓力控制和監(jiān)控裝備應(yīng)進行校準，并根據(jù)設(shè)定的級別連接報警系統(tǒng)。

       圖A2.10壓差形成示例圖

       7.1氣閘

       根據(jù)不同壓力階梯增減規(guī)則，氣閘室包括梯級氣閘室，負壓氣閘室和正壓氣閘室：

       ■ 階梯氣閘室：氣閘室一側(cè)壓力較高，另一側(cè)壓力較低；

       ■負壓氣閘室：氣閘室內(nèi)壓力較低，外兩側(cè)面壓力較高。

       ■正壓氣泡氣閘室：氣閘室內(nèi)壓力較高，外兩側(cè)面壓力較低。

       圖A2.11梯級氣閘室示意圖

(在大多數(shù)情況下，氣閘室的內(nèi)部壓力并不重要。外側(cè)面壓差是重要的判據(jù)。）

       圖A2.12負壓氣閘室示意圖

       圖A2.13正壓氣閘室示意圖

       注：以上圖表及壓差圖僅作說明用途。這些示例中所表示的壓力是絕對壓力，而局部壓力可能是房間之間的壓差。

       通過風險識別和風險評估應(yīng)確定其他控制措施。例如，人員在生產(chǎn)過程中盡可能避免在不同的區(qū)域之間移動 (例如壓縮室和中控室)，除非不存在污染其他區(qū)域的風險。人是最常見的污染源，因其可以將灰塵從一個區(qū)域帶至另一個區(qū)域。可以通過氣閘室及穿凈化服進行控制。

       8.溫度及相對濕度

       制造商應(yīng)為不同區(qū)域的溫度和相對濕度設(shè)定適當上下限。規(guī)定限度時應(yīng)考慮物料和產(chǎn)品所需的儲存條件。HVAC系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)使環(huán)境保持在這些范圍內(nèi)，并在所有季節(jié)都能保持。

       除濕或加濕系統(tǒng)由于其污染風險（例如冷凝物形成，細菌和真菌污染，污染的蒸汽和在不同區(qū)域之間使用移動系統(tǒng)時的風險）而需要特殊考慮?；瘜W(xué)品如腐蝕抑制劑或螯合劑可能會對產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響，因此不應(yīng)添加到鍋爐系統(tǒng)中。加濕系統(tǒng)應(yīng)該排水良好?？諝馓幚硐到y(tǒng)中不應(yīng)積聚冷凝水。由于存在微生物污染的潛在風險，不應(yīng)使用其他加濕設(shè)備如蒸發(fā)系統(tǒng)、霧化器和噴霧器。空氣過濾器不應(yīng)該安裝在加濕器的下游，因為過濾器上的水分可能會導(dǎo)致細菌滋生。冷表面應(yīng)該絕緣處理以防止在清潔區(qū)域或空氣處理部件上產(chǎn)生冷凝現(xiàn)象。可以使用硅膠或氯化鋰的化學(xué)干燥劑，只要它們不成為污染源。

       9.粉塵、蒸氣、煙霧控制

       制造商應(yīng)確保粉塵產(chǎn)生的蒸汽和煙霧從生產(chǎn)區(qū)域有效清除。應(yīng)設(shè)計排風和捕集系統(tǒng)并確認可行。該系統(tǒng)應(yīng)維持足夠的氣流速度以有效清除粉塵和煙霧。

       當存在同一時間生產(chǎn)不同產(chǎn)品時，除塵器通常不應(yīng)在不同房間工作，因存在從一個房間到另一個房間返流或流動的情況，可能導(dǎo)致污染和交叉污染。

       如有可能，應(yīng)在源頭清除粉塵或煙霧污染，如盡可能靠近產(chǎn)塵區(qū)。除塵管道應(yīng)設(shè)計得具備足夠的傳輸速度（由生產(chǎn)商根據(jù)所加工的物料和產(chǎn)品決定）以確保粉塵清除，而不滯留在管道內(nèi)（指導(dǎo)值：15-20m/s）。由于蒸汽可能會產(chǎn)生問題，因此可以通過定向空氣流來輔助除塵。 應(yīng)考慮到蒸汽密度，除塵格柵應(yīng)該在高處或可能在水平處.

       10.環(huán)境保護

       制造商應(yīng)對生產(chǎn)區(qū)域的空氣采取控制措施，包括流化床干燥機等設(shè)備產(chǎn)生的污染空氣需通過適當級別的過濾確保環(huán)境不受污染。制造商應(yīng)該咨詢國內(nèi)國際的環(huán)境立法

       11.試車

       制造商進行試車的地點應(yīng)明確記錄下來。

       12.確認

       制造商應(yīng)考慮對HVAC系統(tǒng)進行各個階段的確認。包括用戶需求規(guī)范（URS）、設(shè)計確認、工廠驗收測試、現(xiàn)場驗收測試、安裝確認、運行確認和性能確認。在HVAC系統(tǒng)生命周期中的確認應(yīng)進行描述和執(zhí)行，包括當系統(tǒng)發(fā)生變更時。

       必須有驗證主計劃、方案、報告和測試源數(shù)據(jù)。確認的范圍和程度應(yīng)基于風險評估確定。限值參數(shù)包括確認（如溫度測試、氣流方向、活性粒子和空氣懸浮粒子計數(shù)）等都須由制造商進行證實。測試所遵循的程序通常應(yīng)與ISO14644所規(guī)定的標準保持一致。

       確認期間測試應(yīng)包括的典型的HVAC系統(tǒng)參數(shù)羅列如下。建議測試在規(guī)定時間進行。典型的測試包括以下：

       ■溫度

       ■相對濕度

       ■送風量

       ■回風或排風量

       ■房間換氣次數(shù)

       ■壓差

       ■氣流方向測試

       ■單向氣流速度

       ■密封系統(tǒng)速度

       ■高效過濾器滲透測試

       ■懸浮粒子計數(shù)

       ■塵粒泄漏測試

       ■結(jié)構(gòu)材料

       ■微生物計數(shù)

       ■除塵和除塵系統(tǒng)

       表A2.3-測試參數(shù)和規(guī)程的考慮

       13.維護

       制造商應(yīng)保存現(xiàn)有的HVAC系統(tǒng)文件，包括操作和維護手冊、圖紙、程序和記錄。維修，維護和預(yù)防性維護（包括清潔、更換部件、更換、認證）應(yīng)按照程序執(zhí)行。這些記錄應(yīng)該保存適當?shù)臅r間。

       References（略）

       筆者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。