一、BioMarin計(jì)劃第四季度遞交血友病基因療法上市申請(qǐng)
BioMarin Pharmaceutical宣布計(jì)劃向美國(guó)和歐洲的監(jiān)管部門申請(qǐng)研究性基因治療valoctocogene roxaparvovec的上市許可，用于治療嚴(yán)重A型血友病患者。申請(qǐng)基于更新的三年期1/2期數(shù)據(jù)和近期完成的商業(yè)化治療的第3階段中期分析，其結(jié)果在ISTH 2019上發(fā)布。
在1/2期研究中，對(duì)6e13 vg/kg劑量隊(duì)列的3年更新表明，在單次使用Valoccogene roxaparvovec后，出血率控制和因子VIII使用的減少持續(xù)了3年。在入組前一年，年平均出血率（ABR）為16.3，中位數(shù)為16.5。三年后，ABR降至0.6的平均值和0的中值。這意味著，參與者的平均ABR降低了96%，目標(biāo)關(guān)節(jié)的分辨率達(dá)到了。三年內(nèi)，參與者的平均年化因子VIII使用率也降低了96%，且所有參與者仍未進(jìn)行因子VIII預(yù)防。持續(xù)三年的VIII因子水平足以達(dá)到顯著的止血效果。因子VIII的表達(dá)已進(jìn)入一個(gè)平穩(wěn)期，下降速度已大大減緩，這可能是一種持久的、長(zhǎng)期的表達(dá)。
1/2階段研究的首席研究員、第3階段研究的主要研究者John Pasi博士表示：“Valoctocogene roxaparvovec代表了一種潛在的變革性療法，可以改善患者的生活質(zhì)量。”
二、諾和諾德N9-GP可有效預(yù)防/治療B型血友病兒童患者出血
諾和諾德在ISTH 2019大會(huì)上發(fā)布了兩項(xiàng)針對(duì)血友病兒童患者的臨床研究paradigm5和paradigm6新的中期分析：Nonacog beta pegol（N9-GP）表現(xiàn)出較低的年出血率，且在B型血友病兒童患者中耐受性良好，增強(qiáng)了先前試驗(yàn)中已經(jīng)確立的長(zhǎng)期安全性和有效性。
在paradigm5和paradigm6中期分析中，先前接受治療的B型血友病兒童患者（≤12歲）的出血率較低（ABR總體為0.66，自發(fā)性出血為0.07，創(chuàng)傷性出血為0.47）， 20％的患者沒有出血，64％的患者在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中沒有出現(xiàn)自發(fā)性出血。此外，沒有患者產(chǎn)生抑制性抗體，也沒有發(fā)現(xiàn)安全信號(hào)。
三、武田強(qiáng)化ADYNOVATE重度A型血友病患者中個(gè)體化預(yù)防的潛在益處
ISTH 2019大會(huì)上，武田制藥公布了ADYNOVATE?[抗血友病因子（重組），聚乙二醇化] IIIb/IV期臨床試驗(yàn)PROPEL的最新結(jié)果。這是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心研究，比較了針對(duì)重度A型血友病患者的兩種不同因子8（FVIIII）波谷活性水平進(jìn)行PK引導(dǎo)預(yù)防后ADYNOVATE的安全性和有效性。
研究最新結(jié)果表明，在重度A型血友病患者中，ADYNOVATE預(yù)防可以通過(guò)將FVIII波谷水平從1-3% 提高到8-12%，從而提高患者的PK水平。這代表了一個(gè)有臨床意義的趨勢(shì)，即更多的病人經(jīng)歷零出血（分別為62％ELE和42％REF; p=0.0545）。隨機(jī)分配到8-12%目標(biāo)組的患者中觀察到：平均年總出血率（ABR）降低；（分別為1.6 ELE和3.6 REF），平均自發(fā)關(guān)節(jié)ABR降低（0.5ELE vs.2.0 REF）。
數(shù)據(jù)證實(shí)了FVIII替代療法的關(guān)鍵作用，并證明用PK引導(dǎo)的ADYNOVATE預(yù)防能可靠地實(shí)現(xiàn)8-12％的個(gè)體化FVIII水平，從而改善某些患者的預(yù)后。
四、Elocta?對(duì)重度A型血友病患者中位耐受時(shí)間達(dá)11.7周
在ISTH 2019上，Sobi和Sanofi發(fā)布了前瞻性4期研究verITI-8的中期結(jié)果，該研究評(píng)估了Elocta（efmoroccog alfa）對(duì)使用抑制劑的重度A型血友病患者進(jìn)行首次免疫耐受誘導(dǎo)（ITI）的有效性。
VerITI-8是一項(xiàng)正在進(jìn)行的前瞻性開放標(biāo)簽研究，在重度A型血友病和高滴度抑制劑（歷史峰值≥5BU/ml）受試者中首次評(píng)估Elocta的ITI。主要終點(diǎn)是Elocta耐受時(shí)間，次要終點(diǎn)包括年化出血率、實(shí)現(xiàn)ITI成功的受試者數(shù)量和不良事件。
研究中，ITI耐受（成功）被定義為在連續(xù)兩次就診時(shí)具有陰性Bethesda滴度，正常恢復(fù)（連續(xù)兩次就診時(shí)增量恢復(fù)≥66％）和藥代動(dòng)力學(xué)（Elocta半衰期≥7小時(shí)）。
中期分析中，15名具有高滴度抑制劑史且未進(jìn)行ITI治療的患者接受ITI治療，其包括使用200IU/kg/天的Elocta直至耐受或長(zhǎng)達(dá)48周。截止2019年1月23日，6名患者成功耐受，中位耐受時(shí)間為11.7周。研究中的8名受試者繼續(xù)接受Elocta ITI治療，1名失敗。沒有與rFVIIIFc相關(guān)的不良事件。
五、Concizumab在預(yù)防血友病患者出血方面顯潛力
在ISTH第27屆大會(huì)上，Astermark教授展示了Concizumab在預(yù)防A型血友?。‥xplorer5）和A/B型血友?。‥xplorer4）患者出血方面顯示出良好的安全性和臨床效果。
Concizumab是一種具有高親和力、人源化的重組單克隆抗體，通過(guò)與Kunitz-2結(jié)構(gòu)域結(jié)合抑制TFPI，允許FVIIa組織因子復(fù)合物產(chǎn)生足夠的激活因子X來(lái)恢復(fù)血友病患者的止血潛能。由于獨(dú)特的作用機(jī)制，concizumab或在A型和B型血友病中同樣有效。此外，其皮下給藥方式有助于改善依從性，從而獲得更好的結(jié)果。
Explorer4是一項(xiàng)針對(duì)26名A/B型血友病和抑制劑患者的隨機(jī)對(duì)照2期研究，Explorer5是針對(duì)36名A型血友病患者的2期研究。Explorer4患者按2：1隨機(jī)分組，以concizumab或按需預(yù)防用依他凝血素α激活治療（重組活化因子VII [rFVIIa]）。結(jié)果顯示，使用concizumab治療耐受性良好，沒有與不良事件相關(guān)的退出，無(wú)血栓栓塞事件。
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