術(shù)前放療在局部晚期軟組織肉瘤中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，目的在于局部控制腫瘤，以提高R0切除率或?qū)崿F(xiàn)保肢。臨床前研究顯示首創(chuàng)新藥氧化鉿納米顆粒NBTXR3聯(lián)合放療，可以增加放療的療效。近期發(fā)布在Lancet Oncology雜志的一項(xiàng)前瞻性II-III期研究，在局部晚期肢端或軀干軟組織肉瘤新輔助治療中，對(duì)比NBTXR3聯(lián)合放療和單純放療的療效和安全性。
背景
采用新型放射增敏納米顆粒對(duì)于接受放療的實(shí)體瘤而言是一類突破性療法。軟組織肉瘤是檢測(cè)這類治療策略非常好的瘤種。目前，圍術(shù)期放療已成為高風(fēng)險(xiǎn)四肢軟組織肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，這一治療策略在兩個(gè)隨機(jī)研究中得到驗(yàn)證。在一些患者中，為了達(dá)到保肢的目的，患者可能僅接受放療。然而，單純放療很難達(dá)到完全病理緩解（pCR），術(shù)前放療達(dá)到pCR意味著患者有更好的預(yù)后。盡管術(shù)前放療對(duì)比術(shù)后放療會(huì)增加手術(shù)相關(guān)的創(chuàng)傷并發(fā)癥，但其長(zhǎng)期并發(fā)癥低于術(shù)后放療，因此，目前術(shù)前放療使用率不斷增高。NBTXR3是一個(gè)首創(chuàng)的50nm納米顆粒，由晶體狀的氧化鉿組成，靠負(fù)性的磷酸化外衣起作用。臨床前研究顯示，NBTXR3的作用并不依靠特定的靶向生物通路，聯(lián)合放療可能可以改善多類腫瘤的治療療效?；谶@一研究結(jié)果，研究人員設(shè)計(jì)了該項(xiàng)II-III期研究，在局部晚期肢端或軀干軟組織肉瘤新輔助治療中，對(duì)比NBTXR3聯(lián)合放療和單純放療的療效。
方法
該隨機(jī)、開(kāi)放的II-III期研究入組了年齡18歲或以上的局部晚期肢端或軀干軟組織肉瘤患者，患者的WHO PS評(píng)分0-2分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間至少為6個(gè)月，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論評(píng)估患者適合接受放療聯(lián)合手術(shù)治療。所有組織學(xué)分級(jí)的患者均可入組。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按照1:1隨機(jī)分配接受術(shù)前NBTXR3聯(lián)合放療或單純放療，序貫手術(shù)切除。兩組患者均接受調(diào)強(qiáng)放療或3D適形放療，50Gy/25f。主要研究終點(diǎn)為取得pCR的患者比例，定義為殘留存活腫瘤細(xì)胞<5%；同時(shí)探索性分析了殘留存活腫瘤細(xì)胞為0%的pCR率。次要終點(diǎn)為取得客觀緩解的患者比例（RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)）、腫瘤體積變化、R0切除率、需要截肢的患者比例以及安全性。
結(jié)果
2015年3月3日至2017年11月21日，研究人員篩選了223例局部晚期肢端或軀干軟組織肉瘤患者，排除43例患者，共180例適合入組的患者被隨機(jī)分配至接受NBTXR3聯(lián)合放療（n=90）或單純放療（n=90）。最終共176例患者納入本次療效分析（NBTXR3聯(lián)合放療組和單純放療組分別為87例和89例）。除NBTXR3聯(lián)合放療組中男性患者比例更高以外，兩組患者的基線特征基本均衡；腫瘤特征也均衡?？傮w人群的中位隨訪時(shí)間為9.7個(gè)月。
在意向性分析人群中（ITT人群），取得完全病理緩解（殘留存活腫瘤細(xì)胞<5%）的患者，NBTXR3聯(lián)合放療組為14例（16%，14/87），單純放療組為7例（8%，7/87），兩組具有顯著性差異（P=0.044）。相似地，在可評(píng)估病理緩解率的人群中，取得病理完全緩解的患者比例，NBTXR3聯(lián)合放療組和單純放療組分別為19%（14/73）和9%（7/81）（P=0.047）。采用存活腫瘤細(xì)胞比例0%作為探索性分析閾值，兩組的療效對(duì)比結(jié)果相似。根據(jù)患者的組織學(xué)分級(jí)進(jìn)行探索性分析，結(jié)果顯示在組織學(xué)分級(jí)2～3級(jí)對(duì)比1級(jí)的患者中，兩組的療效差異更顯著。兩組的療效對(duì)比數(shù)據(jù)見(jiàn)下表。
表1. 意向性分析人群的療效數(shù)據(jù)
次要研究終點(diǎn)評(píng)估了新輔助治療后的R0切除率，結(jié)果顯示，在意向性人群中，NBTXR3聯(lián)合放療組對(duì)比單純放療組，R0切除比例顯著更高（81% vs 66%；P=0.042）。在可評(píng)估人群中，觀察到相似的結(jié)果，兩組R0切除率分別為84% vs 70%，P=0.03。采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，兩組取得客觀緩解的患者比例無(wú)顯著差異。
安全性分析顯示，NBTXR3聯(lián)合放療組和單純放療組，嚴(yán)重不良事件（SAE）的發(fā)生率分別為39% vs 30%。治療相關(guān)的SAE發(fā)生率，兩組分別為31% vs 16%。在NBTXR3聯(lián)合放療組中，與NBTXR3相關(guān)的SAE發(fā)生率為10%，最常見(jiàn)SAE為低血壓。NBTXR3聯(lián)合放療組中，與放療相關(guān)的最常見(jiàn)的SAE為術(shù)后創(chuàng)傷并發(fā)癥和術(shù)后感染；單純放療組為術(shù)后創(chuàng)傷并發(fā)癥。
結(jié)論和討論
Act.In.Sarc研究結(jié)果提示，NBTXR3可通過(guò)放療活化，作為局部晚期肢端或軀干軟組織肉瘤的新型治療選擇。此外，這一研究數(shù)據(jù)支持后續(xù)進(jìn)一步在更多類型腫瘤中繼續(xù)評(píng)估NBTXR3的療效，包括正在頭頸鱗癌、肝癌、前列腺癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌中進(jìn)行的I-II期研究。鑒于NBTXR3可以改善放療療效，所有適合接受術(shù)前放療的可切除腫瘤，都可以嘗試使用NBTXR3。
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