2019年6月18日，日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)第一三共制藥開發(fā)的QuizartinibHydrochloride上市，商品名為Vanflyta?，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性FLT3-ITD急性髓細(xì)胞性白血病（AML），是第一個(gè)批準(zhǔn)上市的選擇性FLT3抑制劑。Quizartinib最初由AmbitBiosciences研發(fā)，于2009年授權(quán)給安斯泰來，此合作于2013年終止，2014年11月，第一三共制藥以4.1億美元收購AmbitBioscience獲得Quizartinib。該藥于去年獲得FDA突破性療法認(rèn)定，并且授予治療復(fù)發(fā)性/難治性AML的快速通道地位，預(yù)計(jì)近兩年將在美國上市。結(jié)合這個(gè)藥物，小編利用藥渡數(shù)據(jù)庫梳理了FLT3靶點(diǎn)藥物的全球市場(chǎng)格局，供大家參考。

       Quizartinib簡介

       圖1. Quizartinib的結(jié)構(gòu)

       圖2. Quizartinib Hydrochloride的基本信息

       （數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

       Quizartinib的臨床數(shù)據(jù)

       有效性：根據(jù)Quizartinib的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)（NCT02039726）顯示，Quizartinib延長了具有FLT3-ITD基因突變的致命形式的AML患者的總生存期。研究中，與接受補(bǔ)救性化療的患者相比，Quizartinib口服單藥療法使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24%，總生存期延長（中位OS：6.6個(gè)月VS4.7個(gè)月）；Quizartinib治療組估計(jì)一年生存率為27%，挽救性化療組為20%。

       不良反應(yīng)：用Quizartinib治療的患者最常見的不良事件包括惡心、血小板減少、疲勞、肌肉骨骼疼痛、發(fā)熱、貧血、中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、嘔吐和低鉀血癥[1]。

       FLT3靶點(diǎn)概述

       FLT3又叫CD135，在人體中由FLT3基因編碼，在許多造血母細(xì)胞的表面表達(dá)，F(xiàn)LT3信號(hào)對(duì)造血干細(xì)胞和造血母細(xì)胞的正常發(fā)育至關(guān)重要。FLT3與其配體結(jié)合后會(huì)發(fā)生二聚或者自磷酸化，激活JAK-STAT、PI3K和MAPK信號(hào)通路，這些信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和分化或者抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。

       FLT3在大多數(shù)AML病人的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，并且有30%的突變。FLT3的突變主要包括內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變（ITD）以及酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的點(diǎn)突變，分別占25%和5%。這兩種突變都可以激活FLT3受體信號(hào)，從而促進(jìn)AML細(xì)胞的增殖和分化[2-3]。

       圖3. FLT3信號(hào)激活通路示意圖[4]

       已獲批上市的可作用于FLT3的藥物

       表1. 已上市的可作用于FLT3的藥物

       目前共有8個(gè)可作用于FLT3的藥物獲批上市，其中Quizartinib和Gilteritinib屬于第二代抑制劑，選擇性較高，主要用于治療急性骨髓性白血?。籗orafenib,Sunitinib和Midostaurin屬于第一代抑制劑，多用于治療實(shí)體瘤，這類藥物選擇性較差，會(huì)產(chǎn)生胃腸不耐受、長期血細(xì)胞減少和手足綜合癥等毒副作用。2018年Sorafenib和Sunitinib的年銷售額都在10億美元以上，但是近幾年均有下降的趨勢(shì)，說明FLT3抑制劑有很大的市場(chǎng)前景，但是這類非選擇性的FLT3可能會(huì)逐漸失去競(jìng)爭(zhēng)性，取而代之的將是選擇性更高的第二代抑制劑。

       處于上市許可申請(qǐng)（NDA）和臨床研究階段的FLT3抑制劑

       圖4. 按研發(fā)階段統(tǒng)計(jì)FLT3抑制劑的藥物數(shù)量

       （從藥渡數(shù)據(jù)庫整理）

       表2. 部分處于NDA或者臨床研究階段的靶向FLT3的藥物

       （國外藥企）

       目前有超過四十個(gè)可作用于FLT3的藥物處于NDA或者臨床研究的各個(gè)階段，其中有兩個(gè)藥物處于NDA階段。臨床上在研的FLT3抑制劑大多是非選擇性抑制劑，少數(shù)選擇性較高的抑制劑多處于臨床早期研究階段，其中AMG-427和AMG-553分別屬于抗體藥物和細(xì)胞療法。

       表3. 部分處于臨床研究階段的靶向FLT3的藥物

       （國內(nèi)藥企）

       對(duì)于藥企在FLT3靶點(diǎn)研發(fā)的布局方面，第一三共制藥這一類藥物的研發(fā)管線進(jìn)展較快，分別有一個(gè)藥物處于上市、NDA和臨床Ⅲ期研究階段，預(yù)計(jì)將全面搶占FLT3靶點(diǎn)藥物的市場(chǎng)，安進(jìn)公司有兩個(gè)生物藥處于臨床Ⅰ期研究階段。國內(nèi)藥企方面，也有較多的企業(yè)針對(duì)這一靶點(diǎn)開展研究，江蘇恒瑞和蘇州澤璟生物分別有一個(gè)藥物處于臨床Ⅲ期研究階段，處于國內(nèi)該領(lǐng)域研究的第一梯隊(duì)，這兩個(gè)要均是非選擇性FLT3抑制劑；廣州東陽光藥業(yè)有兩個(gè)藥物處于臨床研究階段；合肥合源藥業(yè)、廣州再極藥業(yè)等藥企均有針對(duì)FLT3的藥物處于臨床研究的不同階段。

       FLT3抑制劑的耐藥性

       眾多研究顯示，F(xiàn)LT3抑制劑在臨床上對(duì)FLT3-ITD突變的AML病人有很好的治療效果，但是FLT3容易在酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域部分產(chǎn)生新的突變而對(duì)FLT3抑制劑產(chǎn)生耐藥性。針對(duì)這種耐藥性的產(chǎn)生，目前研究較多的是將其他類藥物和FLT3抑制劑聯(lián)合用藥，同時(shí)抑制FLT3信號(hào)通路中的其他靶點(diǎn)，例如表觀遺傳藥物（Vorinostat）、去甲基化抑制劑（Decitabine）、蛋白酶體抑制劑（Bortezomib）、mTOR抑制劑（Everolimus）和Pim抑制劑等，目前已經(jīng)有多個(gè)聯(lián)合用藥處于臨床研究階段[2]。

       圖5.FLT3抑制劑聯(lián)合用藥的作用機(jī)制[2]

       表4. 與FLT3抑制劑的聯(lián)合用藥[2]

       藥渡觀點(diǎn)

       AML是最難治療的血液白血病之一，在美國，預(yù)計(jì)今年會(huì)新增19000AML病例，超過10000人可能死于AML[5]。FLT3基因突變是AML最常見的基因異常改變之一，約影響1/4的AML患者，因此，F(xiàn)LT3抑制劑的開發(fā)對(duì)AML的治療至關(guān)重要。Quizartinib作為首個(gè)上市的靶向FLT3的選擇性抑制劑，將為AML患者帶來新的治療希望。目前國內(nèi)外FLT3抑制劑的研究較多，有眾多的藥物處于臨床研究階段，預(yù)計(jì)未來幾年還會(huì)有更多的藥物進(jìn)入市場(chǎng)，這一靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)較為激烈。

       縮略語：

       AML: Acute myeloid leukemia, 急性骨髓性白血病

       FLT3-ITD突變:FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（internal tandem duplication， ITD）突變

       參考資料：

       1. 藥渡數(shù)據(jù)庫，https://data.pharmacodia.com/

       2. Larrosa-Garcia M, Baer M R. FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: current status and future directions. Molecular cancer therapeutics, 2017, 16(6): 991-1001。

       3.Yang M, Zhao J, Liu T, et al. Use of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia remission induction or salvage therapy: systematic review and meta-analysis. Cancer management and research, 2018, 10: 2635.

       4.Chen Y, Pan Y, Guo Y, et al. Tyrosine kinase inhibitors targeting FLT3 in the treatment of acute myeloid leukemia. Stem cell investigation, 2017, 4.

       5. 第一三共官網(wǎng)，https://www.daiichisankyo.com/