2019年7月19-21日，第14屆 CSCO長(zhǎng)白腫瘤高峰論壇如約而至，在美麗的北國(guó)春城吉林省長(zhǎng)春市盛大召開(kāi)。來(lái)自解放軍第960醫(yī)院的王寶成教授在會(huì)議上進(jìn)行了《腫瘤免疫治療耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略》的主題講座。會(huì)議期間，就腫瘤免疫治療熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行專(zhuān)訪。
腫瘤免疫治療耐藥機(jī)制
免疫治療如雨后春筍般在中國(guó)大地生根發(fā)芽，優(yōu)異的療效使得晚期腫瘤的治療格局發(fā)生了巨大變化。同其他治療一樣，免疫治療不能避免耐藥的出現(xiàn)，而且在整體人群中，存在著很多原發(fā)性耐藥，這也是免疫治療的特點(diǎn)，真正對(duì)免疫治療敏感的患者大概只有20～30%。同時(shí)隨著時(shí)間推移，部分患者在治療過(guò)程中還會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥，即繼發(fā)耐藥。無(wú)論是原發(fā)耐藥還是繼發(fā)耐藥，都會(huì)對(duì)免疫治療療效產(chǎn)生影響，因此如何應(yīng)對(duì)免疫治療耐藥是臨床中非常迫切需要去解決的問(wèn)題。
免疫治療耐藥與傳統(tǒng)化療藥物耐藥在機(jī)制上是完全不同的。化療藥物耐藥主要是由于細(xì)胞膜上的多藥耐藥（MDR）基因編碼的蛋白能夠?qū)⑦M(jìn)入細(xì)胞的化療藥物泵出細(xì)胞外，從而產(chǎn)生耐藥。免疫治療耐藥是腫瘤、免疫細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境的綜合作用，基因突變、抗原缺失、藥物結(jié)構(gòu)等變化都會(huì)導(dǎo)致耐藥，機(jī)理相當(dāng)復(fù)雜，克服耐藥難度比較大。因此在臨床實(shí)踐中要發(fā)現(xiàn)免疫治療優(yōu)勢(shì)人群，準(zhǔn)確用藥，此外要適當(dāng)聯(lián)合用藥，包括與不同機(jī)理的免疫藥物、靶向治療藥物、檢查點(diǎn)激動(dòng)、代謝調(diào)節(jié)劑、表型修飾劑等進(jìn)行聯(lián)合，當(dāng)然目前更常見(jiàn)的是與放療或化療的聯(lián)合。通過(guò)聯(lián)合治療，以避免耐藥發(fā)生或逆轉(zhuǎn)耐藥。同時(shí)還可進(jìn)行藥物濃度測(cè)定及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥，極早采取措施。
免疫治療耐藥應(yīng)對(duì)策略
免疫治療耐藥的應(yīng)對(duì)策略包括如下：第一，通過(guò)生物標(biāo)記物的檢測(cè)，篩選出免疫治療的非優(yōu)勢(shì)人群，同時(shí)對(duì)于敏感人群，要按照敏感程度分級(jí)，從而決定是單獨(dú)免疫治療還是聯(lián)合治療；第二，適當(dāng)?shù)販y(cè)定藥物濃度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥，采取有效措施逆轉(zhuǎn)耐藥；第三，免疫治療出現(xiàn)2級(jí)以上毒副反應(yīng)時(shí)需使用糖皮質(zhì)激素治療，而糖皮質(zhì)激素屬于免疫抑制劑，其應(yīng)用可能會(huì)很大程度上促進(jìn)耐藥發(fā)生，因此激素使用一定要把握好適應(yīng)證、時(shí)機(jī)以及用量；第四，腫瘤患者合并感染很常見(jiàn)，如果長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用廣譜抗菌素，會(huì)影響腸道菌群，從而影響免疫治療，這在臨床實(shí)踐中也必需注意。
免疫治療不良反應(yīng)的管控
免疫治療相較放化療以及靶向治療而言，毒副反應(yīng)較輕微，特別是3/4級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生比例比較低。盡管如此，臨床中還是有部分患者會(huì)出現(xiàn)比較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，甚至是致死性的毒副反應(yīng)，因此對(duì)于免疫治療的毒副反應(yīng)絕不可小覷。如何防止毒副反應(yīng)的出現(xiàn)或極早發(fā)現(xiàn)控制毒副反應(yīng)也是有相應(yīng)的原則可供參考：首先要進(jìn)行篩查，對(duì)患者身體狀況進(jìn)行預(yù)估，如果患者狀況很差并伴隨其它基礎(chǔ)病時(shí)，應(yīng)警惕用藥后可能發(fā)生比較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)；第二要進(jìn)行檢測(cè)，有些指標(biāo)可以提示患者不適合免疫治療，會(huì)發(fā)生很?chē)?yán)重的毒副反應(yīng)，如肺癌EGFR突變，ROS1突變，ALK融合等，不但可能發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)，甚至可能出現(xiàn)超進(jìn)展；第三要進(jìn)行觀察，患者用藥后要密切觀察，及時(shí)發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)并果斷采取相應(yīng)的措施，如減量、停藥、使用糖皮質(zhì)激素等；最后要進(jìn)行反饋記錄。只有認(rèn)真進(jìn)行每一個(gè)環(huán)節(jié)才能程度極早發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)、治療毒副反應(yīng)、甚至是預(yù)防毒副反應(yīng)。
免疫治療假性進(jìn)展的鑒別
免疫治療假性進(jìn)展的鑒別是臨床實(shí)踐中的困惑之一，治療過(guò)程中出現(xiàn)假性進(jìn)展或真進(jìn)展，單從影像學(xué)上很難區(qū)分。假性進(jìn)展是免疫治療的特點(diǎn)，是治療后由于免疫調(diào)控作用，大量激活的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織中，同時(shí)還伴有體液潴留等，從而造成腫瘤增大的假象，實(shí)際真正的腫瘤組織是縮小的。假性進(jìn)展時(shí)患者的主觀感覺(jué)和真正腫瘤進(jìn)展時(shí)是有區(qū)別的，假性進(jìn)展患者自我感覺(jué)并不嚴(yán)重。此外進(jìn)一步觀察會(huì)發(fā)現(xiàn)，假性進(jìn)展到一定程度后腫瘤會(huì)慢慢縮小，而真正進(jìn)展是不可逆的，如果有條件應(yīng)進(jìn)行活檢穿刺，因?yàn)椴±韺W(xué)診斷是最有力的證據(jù)。免疫治療評(píng)估療效時(shí)采用的是修訂后的免疫治療相關(guān)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，其中未經(jīng)驗(yàn)證的進(jìn)展，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后腫瘤縮小，則是假性進(jìn)展真療效，如果繼續(xù)一段時(shí)間治療后腫瘤繼續(xù)增大，病灶增多，那就是真進(jìn)展，此時(shí)需要停藥。
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