今年4月初，F(xiàn)DA批準(zhǔn)輝瑞公司的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）擴(kuò)展適應(yīng)癥，用于男性乳腺癌患者的治療。支持這項(xiàng)批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，很多并非來(lái)自臨床試驗(yàn)結(jié)果，而是電子病歷和實(shí)際用藥體驗(yàn)，即“真實(shí)世界證據(jù)”（real world evidence，RWE），引起了業(yè)界對(duì)RWE的討論熱潮。熱情之下，保持冷靜的頭腦尤為重要。在今天的這篇文章中，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)也將向各位讀者朋友們介紹監(jiān)管機(jī)構(gòu)、行業(yè)與利益攸關(guān)方就這一話題的一些“冷思考”。

       FDA：鼓勵(lì)將RWD納入隨機(jī)研究，關(guān)注數(shù)據(jù)可信度

       最近在Duke-Margolis健康政策中心召開(kāi)的研討會(huì)上，F(xiàn)DA新藥辦公室主任Peter Stein博士展現(xiàn)了FDA對(duì)于RWE的積極態(tài)度。他表示，隨機(jī)臨床試驗(yàn)與RWE并不是對(duì)立的。FDA迫切希望行業(yè)就RWE提出建議，將真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data, RWD）納入隨機(jī)臨床研究中。

       由于監(jiān)管機(jī)構(gòu)首要關(guān)注數(shù)據(jù)的可信度和可靠性，因此如果一個(gè)臨床試驗(yàn)沒(méi)有進(jìn)行隨機(jī)化處理，就輕易對(duì)結(jié)果做出因果推斷，F(xiàn)DA會(huì)“感到非常擔(dān)憂”。對(duì)于這一現(xiàn)象，Stein博士建議，醫(yī)藥行業(yè)在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)納入隨機(jī)化和置盲的做法，程度減少可能存在的潛在問(wèn)題。

       Stein博士認(rèn)為，不能用非此即彼的簡(jiǎn)單方式去看待RWE和隨機(jī)化臨床試驗(yàn)的概念，而應(yīng)該視為一個(gè)連續(xù)譜系的組成部分。

       專家視點(diǎn)：隨機(jī)化臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)推動(dòng)RWD數(shù)據(jù)源選擇

       在為期兩天的研討會(huì)上，圍繞主要研究目標(biāo)建立契合的RWD要素，成為討論最多的主題。CDER負(fù)責(zé)臨床科學(xué)的副主任Robert Temple博士表示，是否產(chǎn)生所關(guān)注的結(jié)果，結(jié)果嚴(yán)重程度如何，并不總是顯而易見(jiàn)。即便是心腦血管病研究結(jié)果中的“硬終點(diǎn)”，也會(huì)有很多諸如“疼痛”和“抑郁”這樣“帶有主觀性”的終點(diǎn)。這就是設(shè)立終點(diǎn)裁決委員會(huì)的原因。不精確（噪聲）可能會(huì)影響效果，導(dǎo)致優(yōu)效性研究中的有效研究失敗，或者非劣效性研究中的虛假成功。

       Temple博士認(rèn)為，所有這些都取決于數(shù)據(jù)體系。對(duì)于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來(lái)源，注冊(cè)登記（registries）可能比電子病歷或保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)更好。Temple博士表示，“對(duì)RWE意味著什么，以及需要考慮的具體研究設(shè)計(jì)，大家并不很清楚。醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)隨機(jī)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的細(xì)節(jié)可能會(huì)有很大差異。臨床試驗(yàn)需要從主要目標(biāo)開(kāi)始，接著找出哪些RWD數(shù)據(jù)源可以為臨床試驗(yàn)結(jié)果提供信息。”

       Stein博士補(bǔ)充說(shuō)，在很多方面，想要在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中應(yīng)用來(lái)自真實(shí)世界的數(shù)據(jù)與證據(jù)，還是一項(xiàng)不斷進(jìn)行和完善中的工作。目前，可能已經(jīng)有一些臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚣{入來(lái)自真實(shí)世界的要素。將來(lái)，一些臨床試驗(yàn)可能還會(huì)成為某種意義上的“純粹的真實(shí)世界研究”，而“隨機(jī)化”則會(huì)成為這些臨床試驗(yàn)中相對(duì)更為傳統(tǒng)的組成部分。Stein博士希望，將來(lái)能夠形成這樣一種環(huán)境，使得大家能夠挑選出有助于改進(jìn)效率、成本的真實(shí)世界因素，這樣的環(huán)境甚至也有助于改進(jìn)大家能夠有選擇性地取舍數(shù)據(jù)類型。但大家首先要做的，是把重點(diǎn)放在試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)上。

       監(jiān)管機(jī)構(gòu)觀點(diǎn)遭反對(duì)

       強(qiáng)生公司首席醫(yī)學(xué)官Joanne Waldstreicher博士認(rèn)為，出于多種原因，包括缺乏經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的終點(diǎn)，以及擔(dān)心監(jiān)管機(jī)構(gòu)如何看待相關(guān)的方法，尋求規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的公司一直不愿意將RWD數(shù)據(jù)元整合到研究中。Waldstreicher博士表示，F(xiàn)DA一直非常愿意討論這些臨床研究，在開(kāi)始RWE研究之前，必須得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)支持，這些都需要時(shí)間。而對(duì)于醫(yī)藥公司，如果回到傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)，即便能夠承受高昂的資金成本，也難以承擔(dān)需要付出的時(shí)間成本。

       FDA前任局長(zhǎng)Scott Gottlieb博士曾表露過(guò)類似的觀點(diǎn)。他指出，在FDA最終明確標(biāo)準(zhǔn)之前，設(shè)計(jì)RWE研究的公司將會(huì)冒風(fēng)險(xiǎn)。

       Stein博士表示，在FDA介入并接受新方法的使用方式之前，希望更好地參與和行業(yè)的討論，了解相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展情況。譬如，CDER下屬的醫(yī)學(xué)政策與計(jì)劃審查委員會(huì)真實(shí)世界證據(jù)分委會(huì)，正積極研究公司提出的方案，了解這些方案如何能夠符合監(jiān)管要求。這些舉措為公司與監(jiān)管機(jī)構(gòu)互動(dòng)，了解FDA對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的看法，提供了寶貴機(jī)會(huì)。

       對(duì)真實(shí)世界的再思考

       FDA醫(yī)療政策辦公室主任Jacqueline Corrigan-Curay博士在研討會(huì)中指出，通過(guò)彌合臨床研究和臨床實(shí)踐之間的界限，最終的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能會(huì)出現(xiàn)一些具有實(shí)用性（pragmatic）的因素。在她舉的案例中，這些因素包括了更廣泛的納入標(biāo)準(zhǔn)、臨床實(shí)踐中提供的干預(yù)、以及患者隨訪等。她也提到，這些因素也可以幫助我們?cè)谂R床醫(yī)護(hù)過(guò)程中，捕捉到那些與患者與醫(yī)療提供方都相關(guān)的臨床終點(diǎn)。

       有趣的是，盡管Corrigan-Curay博士在研討會(huì)開(kāi)始時(shí)表示在本次研討會(huì)上不使用“實(shí)用性”的提法，依舊有很多專家的報(bào)告中出現(xiàn)了實(shí)用性臨床試驗(yàn)（pragmatic trial）的用詞。

       此外，與會(huì)的利益攸關(guān)方認(rèn)為，在反映具體的臨床實(shí)踐描述方面，F(xiàn)DA存在用詞不當(dāng)，需要重新考慮描述RWD與RWE的術(shù)語(yǔ)，并提出替代方案。布萊根婦女醫(yī)院外科腫瘤學(xué)高級(jí)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)主管Steven Piantadosi博士建議，使用“照護(hù)點(diǎn)”（point of care）研究的提法，來(lái)代替“真實(shí)世界”的提法。

       在醫(yī)療保健決策中，RWD與RWE所發(fā)揮的作用越來(lái)越大，受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)療保健行業(yè)、研發(fā)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注和積極參與。監(jiān)管機(jī)構(gòu)、行業(yè)與利益攸關(guān)方的互動(dòng)與觀點(diǎn)碰撞，值得關(guān)注。

       參考資料

       [1] How FDA, Pfizer, and Flatiron Health did it Approval of Ibrance for men affords a glance at use of real world data. Retrieved July 24, 2019 from https://cancerletter.com/articles/20190419_1/

       [2] Real-World Evidence. https://www.fda.gov/science-research/science-and-research-special-topics/real-world-evidence

       [3]Leveraging Randomized Clinical Trials to Generate Real-World Evidence for Regulatory Purposes. Retrieved July 23 from https://healthpolicy.duke.edu/events/leveraging-randomized-clinical-trials-generate-real-world-evidence-regulatory-purposes

       [4] US FDA Invites Randomized Trial Designs With Real-World Elements. Retrieved July 23 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140509/US-FDA-Invites-Randomized-Trial-Designs-With-RealWorld-Elements

       [5] Randomized Study Objectives Should Drive Choice Of Real-World Data Sources, Experts Say. Retrieved July 23 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140510/Randomized-Study-Objectives-Should-Drive-Choice-Of-RealWorld-Data-Sources-Experts-Say

       [6] Rethinking What To Call The ‘Real World’. Retrieved July 23 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140511/Rethinking-What-To-Call-The-Real-World

       [7] Role of Real-World Evidence in Clinical Trials Needs Definition, Industry and FDA Agree. Retrieved Aug 2 from https://www.centerwatch.com/cwweekly/2019/07/15/role-of-real-world-evidence-in-clinical-trials-needs-definition-industry-and-fda-agree/