2019年08月08日，百濟(jì)神州發(fā)布2019年二季度財(cái)報(bào)，更新了澤布替尼和替雷利珠單抗的臨床開(kāi)發(fā)和注冊(cè)進(jìn)展，2019年百濟(jì)神州也將迎來(lái)2款重磅產(chǎn)品的上市，詳細(xì)信息可至百濟(jì)神州官網(wǎng)查看！

       2019年08月07日，筆者注意到(財(cái)報(bào)中也有批露) 百濟(jì)神州在clinical trials登記一項(xiàng)BGB-A1217臨床試驗(yàn)信息，即NCT04047862，信息顯示，該項(xiàng)臨床預(yù)計(jì)于2019年08月12日在澳大利亞啟動(dòng)，以評(píng)估替雷利珠單抗聯(lián)合BGB-A1217在晚期實(shí)體瘤患者中的初步安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)以及初步抗腫瘤活性。

       clinical trials

       BGB-A1217為百濟(jì)神州開(kāi)發(fā)的一款靶向TIGIT的人源化單克隆抗體，該款藥物是首個(gè)進(jìn)入臨床的國(guó)內(nèi)企業(yè)開(kāi)發(fā)的TIGIT單抗，有一項(xiàng)PCT專(zhuān)利(WO2019129261A1)。

       歐洲專(zhuān)利局

       TIGIT，T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，I型跨膜蛋白，該靶點(diǎn)抑制T細(xì)胞/NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫激活，屬于免疫檢查點(diǎn)。目前，此類(lèi)抗體均處于臨床早期，可評(píng)估的臨床數(shù)據(jù)缺乏，屬尚待POC的一類(lèi)藥物，多為聯(lián)合PD-(L)1單抗，羅氏全人源TIGIT單克隆抗體tiragolumab已進(jìn)入II期臨床，進(jìn)度領(lǐng)先。

       本文將會(huì)首先總結(jié)百濟(jì)神州單抗BGB-A1217的發(fā)現(xiàn)過(guò)程，最后將會(huì)概述該領(lǐng)域內(nèi)的一些主要的臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)展。

       一．BGB-A1217：經(jīng)典雜交瘤技術(shù)篩選，人源化單克隆抗體

       BGB-A1217已申請(qǐng)一項(xiàng)PCT申請(qǐng)，WO2019129261A1，優(yōu)先權(quán)日為2017年12月30日，BGB-A1217的發(fā)現(xiàn)過(guò)程總結(jié)主要是基于該P(yáng)CT專(zhuān)利。

       BGB-A1217的發(fā)現(xiàn)，核心內(nèi)容：

       1. 雜交瘤技術(shù)：mu1217的發(fā)現(xiàn)

       1.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)免疫蛋白 huTIGIT-ECD-mIgG2a

       huTIGIT胞外區(qū)，即全長(zhǎng)的第1-141個(gè)氨基酸

       1.2 ELISA, FACS以及亞克隆篩選(略)

       1.3 雜交瘤細(xì)胞培養(yǎng)及單抗純化(略)

       1.4 雜交瘤測(cè)序

       常規(guī)方法，total RNA→cDNA→Vh/Vk PCR→測(cè)序

       1.5 親和力測(cè)定

       BIAcore TM T-200 (GE Life Sciences)

       Table 3. Binding affinities of hybridoma antibodies by SPR

       最后，百濟(jì)神州選擇了克隆mu1217做人源化！

       mu1217的序列信息：

       2. mu1217的人源化和基因工程：BGB-A1217

       基于CDR grafting和定點(diǎn)突變，得到hu1217-2-2 ，即最終的BGB-A1217！

       Table 5 CDRs of hu1217 antibodies

       3. BGB-A1217的fictional assay本文不再討論，請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)該專(zhuān)利。

       總結(jié)一下，BGB-A1217是通過(guò)經(jīng)典的雜交瘤技術(shù)篩選，并通過(guò)人源化技術(shù)獲得的一款單克隆抗體藥物，首款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的國(guó)內(nèi)企業(yè)開(kāi)發(fā)的TIGIT單抗！

       TIGIT介紹：

       文獻(xiàn)：Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy: a focus on T-regulatory cells

       Figure 5. Effects of anti-TIGIT and anti-TIM-3 Abs on Tregs.

       Some Tregs within the TME co-express TIGIT and TIM-3 and display superior suppressive functions. Antibodies targeting TIGIT and TIM-3 can inhibit the suppressive activity of TIM-3+ TIGIT+ Tregs on cytotoxic T cells, potentiating their power to eliminate tumor cells. [Color figure can be viewed at wileyonlinelibrary.com]

       其他文獻(xiàn)

       1. The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity

       2. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells

       3. Vstm3 is a Member of the CD28 Family and an Important Modulator of T Cell Function

       4. A novel molecular interaction for the adhesion of follicular CD4 T cells to follicular dendritic cells

       5. Treg cells expressing the co-inhibitory molecule TIGIT selectively inhibit pro-inflammatory Th1 and Th17 cell responses

       二．TIGIT單抗：誰(shuí)將會(huì)是first-in-class？

       Fig. 1 Mechanism of action of ongoing pre-clinical and phase I trial drugs

       備注：參考文獻(xiàn)TIGIT: a novel immunotherapy target moving from bench to bedside

       正如上文所講，目前TIGIT單抗均處于臨床早期，其中基因泰克tiragolumab進(jìn)展最快，但尚未公布安全性和有效性數(shù)據(jù)。

       臨床階段主要TIGIT抗體：

       數(shù)據(jù)主要參考文獻(xiàn)TIGIT: a novel immunotherapy target moving from bench to bedside

       從各個(gè)企業(yè)在clinical trials登記的試驗(yàn)信息看：

       1. 各家TIGIT單抗均為聯(lián)合用藥，即聯(lián)合PD-(L)1單抗，自家有PD-(L)1單抗的用自己的，自己沒(méi)有的就用Keytruda或Opdivo；

       2. etigilimab和MK-7684公布過(guò)初步臨床數(shù)據(jù)，安全性、耐受性良好！相關(guān)信息在Google很容易便能夠檢索到，這里不再展開(kāi)。

       3. 另外，Celgene終止了與OncoMed Pharmaceuticals簽訂的關(guān)于etigilimab的開(kāi)發(fā)協(xié)議，筆者推測(cè)這和百時(shí)美施貴寶收購(gòu)Celgene有一定關(guān)系。

       總體來(lái)講，TIGIT單抗均是處于早期臨床，國(guó)內(nèi)百濟(jì)神州開(kāi)發(fā)的BGB-A1217也位列該類(lèi)抗體開(kāi)發(fā)的第一梯隊(duì)，值得長(zhǎng)期關(guān)注藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)展，這幾款抗體均有成為first-in-class的機(jī)會(huì)。

       作者簡(jiǎn)介：1°C，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，希望自己的專(zhuān)業(yè)文字會(huì)越來(lái)越有溫度，醫(yī)藥知識(shí)能夠服務(wù)更多人，打破信息知識(shí)的壁壘！